Guía de duloxetina: farmacología, indicaciones, pautas de dosificación y efectos adversos

En resumen

La duloxetina es adecuada para pacientes con condiciones de dolor comórbidas, dadas sus aprobaciones únicas de la FDA para fibromialgia, neuropatía periférica diabética y dolor musculoesquelético crónico. Se desaconseja el uso de duloxetina en pacientes con hepatopatía o antecedentes de consumo excesivo de alcohol, debido al riesgo de hepatotoxicidad. En comparación con la venlafaxina, la duloxetina ofrece una posología simplificada y efectos noradrenérgicos consistentes, con menor riesgo de hipertensión y síndrome de discontinuación.

• Elección de duloxetina frente a otros IRSN:
  • Preferida en pacientes con síndromes dolorosos, dadas sus aprobaciones únicas de la FDA.
  • Posología simplificada: dosis inicial y de mantenimiento de 60 mg/día sin necesidad de titulación en la mayoría de los casos.
  • Efectos noradrenérgicos consistentes a todas las dosis.
  • Menor riesgo de hipertensión y síntomas de discontinuación en comparación con la venlafaxina.

Farmacodinámica y mecanismo de acción

• Inhibición potente y selectiva de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), mediante el bloqueo de SERT y NET.
• Inhibición débil de la recaptación de dopamina ^[1].
• Efectos noradrenérgicos:
  • La inhibición del NET puede sustentar la eficacia de la duloxetina en el dolor neuropático y los síntomas cognitivos ^[2,3].
  • Mayor actividad noradrenérgica en comparación con la venlafaxina, debido a su menor razón de afinidad serotonina-noradrenalina (5-HT:NE) de 10:1 (frente a 30:1 de la venlafaxina) ^[1].
• Activación secuencial (primero 5-HT, luego NE) ^[1].
• La duloxetina presenta una afinidad mínima por los receptores histaminérgicos, muscarínicos y α1-adrenérgicos, lo que contribuye a su favorable perfil de efectos adversos.

Farmacocinética

Metabolismo

• Se metaboliza principalmente a través de dos vías mayores ^[4]:
  • CYP1A2 (primaria).
  • CYP2D6 (secundaria).
• Los niveles de duloxetina pueden aumentar por:
  • Fluvoxamina (inhibidor de CYP1A2): aumenta la exposición a duloxetina 6 veces.
  • Otros inhibidores significativos de CYP1A2: ciprofloxacino, enoxacino ^[5].
  • Paroxetina (inhibidor de CYP2D6): aumenta el AUC de duloxetina en un 60 %.
  • Se esperan efectos similares con fluoxetina y quinidina.
• Los niveles de duloxetina pueden reducirse por:
  • Tabaquismo: reduce el AUC de duloxetina en aproximadamente un 33 % (inducción de CYP1A2).

• La duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6.
  • Puede aumentar las concentraciones de sustratos de CYP2D6.
• Como inhibidor de CYP2D6, la duloxetina puede aumentar las concentraciones de:
  • Antidepresivos tricíclicos.
  • Paroxetina y fluoxetina.
  • Aripiprazol y risperidona.
  • Atomoxetina.
• Contraindicada con los IMAO.

Vida media

• La vida media de la duloxetina es de aproximadamente 12 (8 a 17) horas, prolongada en insuficiencia renal y hepática.

Formas farmacéuticas

Formas farmacéuticas

• Liberación retardada:
  • Cápsulas (partículas):
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Cápsulas convencionales, destinadas a tragarse enteras; no masticar ni triturar.
    • Genérico, Cymbalta.
  • Cápsulas (sprinkle):
    • 20 mg, 30 mg, 40 mg, 60 mg.
    • Cápsulas de liberación retardada en micropartículas, diseñadas para pacientes con dificultad para tragar cápsulas intactas.
    • Drizalma Sprinkle.
• Consideraciones sobre la formulación:
  • La duloxetina solo está disponible en formulaciones de liberación retardada.

Indicaciones

Indicaciones aprobadas por la FDA

Trastorno depresivo mayor

• Opción de tratamiento de primera línea para el trastorno depresivo mayor ^[6].
• Los IRSN pueden ser especialmente eficaces en pacientes con clústeres sintomáticos de anhedonia y fatiga ^[7].
• La duloxetina puede ser particularmente eficaz en pacientes deprimidos con comorbilidad de dolor crónico ^[6,7].
• Posología:
  • Dosis inicial: 40-60 mg/día (dividida en dos tomas diarias o una sola toma diaria).
    • Pacientes sensibles: iniciar con 30 mg una vez al día durante 1 semana antes de aumentar la dosis, para minimizar los efectos adversos ^[8].
    • Incrementar en escalones de 30 mg a intervalos de ≥3 semanas.
  • Dosis objetivo: 60 mg/día.
    • Las dosis >60 mg/día no mostraron beneficio adicional en los ensayos clínicos, aunque pueden considerarse en pacientes individuales con respuesta parcial tras ≥4 semanas ^[9].
  • Dosis máxima recomendada: 120 mg/día.

Trastorno de ansiedad generalizada

• Los ISRS (escitalopram, paroxetina) y algunos IRSN (duloxetina, venlafaxina) son opciones de primera línea para el trastorno de ansiedad generalizada ^[10].
• La duloxetina muestra una eficacia comparable a la de otros agentes de primera línea ^[11].
• Posología:
  • Inicial: 60 mg una vez al día.
    • Inicio alternativo: 30 mg una vez al día durante 1 semana.
  • Objetivo: 60 mg una vez al día.
  • Máximo: 120 mg/día.
  • Para el ajuste de dosis: incrementar en escalones de 30 mg a intervalos de ≥1 semana ^[8].

Neuropatía periférica diabética

• Opción de tratamiento de primera línea con una sólida base de evidencia ^[12].
• Posología:
  • Inicial: 60 mg una vez al día.
  • Para mejorar la tolerabilidad, considerar un inicio con 20 mg/día.
    • Dado que la diabetes se complica frecuentemente con enfermedad renal, debe considerarse una dosis inicial más baja con incremento gradual en pacientes con insuficiencia renal.
  • Máximo: 60 mg/día.
  • Las dosis más altas no mostraron beneficio adicional y presentan peor tolerabilidad ^[8].

Fibromialgia

• Recomendada como tratamiento farmacológico de primera línea ^[13].
• Eficacia demostrada tanto en adultos como en adolescentes ≥13 años ^[14].
• Posología en adultos:
  • Inicial: 30 mg una vez al día durante 1 semana.
  • Objetivo: 60 mg una vez al día.
  • Máximo: 60 mg/día ^[8,15].
  • Una amplia revisión (n=2.249) muestra que las dosis inferiores a 30 mg son ineficaces, mientras que las dosis superiores a 60 mg no aportan beneficio adicional ^[16].

Dolor musculoesquelético crónico

• Eficaz tanto para el dolor lumbar crónico como para la osteoartritis ^[17].
• Recomendado como alternativa cuando los AINE están contraindicados o son ineficaces ^[18,19].
• Posología:
  • Inicial: 30 mg una vez al día durante 1-2 semanas.
  • Objetivo: 60 mg una vez al día.
  • Máximo: 60 mg/día.
  • Para la osteoartritis: existe cierta evidencia para dosis de hasta 120 mg/día, aunque con mayor incidencia de efectos adversos ^[20].

Usos fuera de indicación

Trastorno de estrés postraumático (TEPT)

• La evidencia disponible es insuficiente para recomendar o desaconsejar la duloxetina en el tratamiento del TEPT ^[21].
• La guía de práctica clínica VA/DoD recomienda paroxetina, sertralina y venlafaxina ^[22].
• Dos estudios abiertos de pequeño tamaño sugieren eficacia ^[23,24].
  • La dosis objetivo fue de 60-120 mg.

Neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN)

• Eficacia demostrada en ensayos clínicos aleatorizados ^[3]
• Recomendada en las guías de la ASCO para la CIPN ^[25].

Incontinencia urinaria de esfuerzo

• La evidencia respalda su uso tanto en hombres como en mujeres ^[26].
• Puede ofrecerse como terapia de segunda línea cuando las mujeres prefieren el tratamiento farmacológico al quirúrgico o no son candidatas a cirugía ^[27].

Efectos adversos

Efectos adversos más frecuentes

Gastrointestinales

• Náuseas (incidencia del 20 %)
  • Efecto adverso más frecuente que conduce a la discontinuación.
  • Mayor riesgo durante la primera semana de tratamiento.
  • Puede minimizarse iniciando con dosis más bajas.
  • Se recomienda tomar con alimentos y suplementación con jengibre ^[28]
• Sequedad bucal (incidencia del 15 %)
• Estreñimiento (incidencia del 11 %)

Otros efectos adversos frecuentes

• Aumento de peso
  • Las dosis más altas (120 mg) produjeron un aumento de peso modesto pero estadísticamente significativo (+0,9 kg) en comparación con placebo. Un estudio abierto de 52 semanas encontró un aumento de peso medio de 1,1 kg, lo que sugiere efectos mínimos a largo plazo ^[29].
• Síndrome de discontinuación
  • Mayor incidencia con dosis más altas, posiblemente relacionada con los efectos noradrenérgicos.
  • Los IRSN, la paroxetina y la mirtazapina presentan el mayor riesgo entre los antidepresivos ^[30].
  • Reduzca la dosis de forma gradual a lo largo de dos a cuatro semanas para disminuir los efectos de discontinuación ^[31].
• Disfunción sexual inducida por antidepresivos
  • Más frecuente en varones.
  • Dificultad específica con el orgasmo/la eyaculación ^[8].
  • Clasificación por riesgo: ISRS y venlafaxina > tricíclicos > otros IRSN ^[32].
• Sueño y estado de alerta
  • El insomnio (incidencia del 10 %) es marginalmente más frecuente que la somnolencia (incidencia del 8 %).
  • Considere la administración matutina si el insomnio resulta problemático.
• Mareos (incidencia del 9 %)
• Sudoración (incidencia del 7 %)
  • Efecto adverso relacionado con la dosis.
  • Considere reducir la dosis si es clínicamente factible ^[33].

Efectos adversos graves

• Hepatotoxicidad
  • Contraindicado en pacientes con consumo sustancial de alcohol o hepatopatía crónica.
  • Poco frecuente pero potencialmente grave, incluidos casos fatales.
  • Inicio aproximado a los 50 días; patrón predominantemente hepatocelular.
  • Monitorice de cerca cuando se combine con medicamentos que afecten las vías CYP1A2 o CYP2D6, especialmente a dosis más altas.
  • Discontinúe si aparece ictericia u otras evidencias de disfunción hepática ^[34].
• Riesgo de sangrado
  • El riesgo absoluto sigue siendo bajo en la mayoría de los pacientes. El riesgo se eleva significativamente al combinarse con AINE, agentes antiplaquetarios o anticoagulantes ^[35].
    • La calidad de los datos sigue siendo baja debido a la ausencia de ensayos aleatorizados y al posible sesgo de confusión por la depresión.
  • Monitorice de cerca a los pacientes que reciben anticoagulantes, particularmente durante los primeros meses de la terapia combinada ^[36].
• Hiponatremia
  • Clasificación por riesgo ^[37]:
    • IMAO > IRSN > ISRS > ATC >
      Mirtazapina
  • Precaución especial en pacientes de edad avanzada, pacientes que reciben diuréticos o con depleción de volumen por cualquier causa.
  • En pacientes con predisposición a la hiponatremia:
    • La mirtazapina debe considerarse el antidepresivo de elección.
    • Los IRSN deben prescribirse con mayor cautela que los ISRS.
  • Los metabolizadores lentos de CYP2D6 pueden tener mayor riesgo de hiponatremia inducida por antidepresivos, aunque la evidencia es algo inconsistente ^[38].
• Efectos oculares
  • Se han notificado casos de glaucoma agudo de ángulo cerrado y cataratas.
  • Riesgo de glaucoma agudo de ángulo cerrado: ATC > ISRS > IRSN >
    Mirtazapina > IMAO ^[39].
  • Mayor riesgo en mujeres mayores de 50 años, pacientes de ascendencia asiática o inuit, hipermetropía e historia familiar.
  • El mecanismo probablemente se debe a efectos serotoninérgicos/adrenérgicos sobre la pupila y la presión intraocular
    ^[40].
• Síndrome serotoninérgico
  • El riesgo aumenta con otros fármacos serotoninérgicos.
  • Se ha notificado riesgo potencialmente mortal con IRSN solos ^[41] o en combinación con fármacos serotoninérgicos/IMAO.
  • Evite el triptófano y extreme la precaución con los triptanes ^[8].
• Riesgo de fracturas
  • Los ISRS y los IRSN, incluida la duloxetina, se asocian con una reducción de la densidad mineral ósea y un mayor riesgo de fracturas, particularmente en adultos mayores ^[42,43].
    • La asociación observada en estudios de cohortes puede estar sujeta a factores de confusión (fragilidad/sarcopenia, alteraciones visuales/vestibulares)
      ^[44].

Uso en poblaciones especiales

Embarazo

• Seguridad en el primer trimestre:
  • Riesgo de malformaciones congénitas:
    • Una revisión sistemática de 2016 concluyó que no existía mayor riesgo de malformaciones congénitas en 668 embarazos con exposición a duloxetina durante el primer trimestre ^[45].
    • Un estudio de 2020 notificó un aumento de malformaciones urinarias totales (OR ajustado 1,89, IC 95 % 1,14-3,14) ^[46].
    • Sin aumento de malformaciones cardíacas.
• Complicaciones del embarazo:
  • Sin mayor riesgo de preeclampsia ni trastornos hipertensivos ^[46]
• El uso de antidepresivos durante el embarazo se asoció con un aumento del 32 % en el riesgo de hemorragia posparto (RR = 1,32, IC 95 %: 1,17–1,48)
  ^[47].
  • Los IRSN presentan mayor riesgo que los ISRS (RR 1,62, IC 95 % 1,41-1,85).
  • El riesgo de duloxetina es similar al de la clase IRSN (RR 1,53, IC 95 % 1,08-2,18)
    ^[46].

Lactancia

• Generalmente considerada aceptable durante la lactancia debido a la mínima exposición infantil ^[48].
  • Los niveles séricos en el lactante son <1 % de los niveles maternos.
• Al iniciar tratamiento antidepresivo en pacientes sin tratamiento previo:
  • Opciones de primera línea: ISRS ^[49].
  • Los IRSN, incluida la duloxetina, pueden considerarse como alternativa
    ^[50].
• Puede reducir las tasas de inicio de la lactancia materna ^[51].
• Notificaciones aisladas de hiperprolactinemia/galactorrea ^[52].
• Los lactantes en período de amamantamiento deben monitorizarse en cuanto a:
  • Sedación.
  • Patrones de alimentación deficientes.
  • Adecuación del aumento de peso.
• Desarrollo normal en los casos con seguimiento, sin efectos adversos notificados en lactantes amamantados. ^[53].
• La lactancia materna puede mantenerse habitualmente en pacientes tratadas con un IRSN durante el embarazo ^[54].

Insuficiencia hepática

• La duloxetina debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática o factores de riesgo de deterioro hepático (p. ej., alcoholismo) ^[34].
• Cuando su uso se considere necesario en pacientes Child-Pugh clase A:
  • Inicie con ≤30 mg una vez al día.
  • No aumente la dosis con mayor frecuencia que cada 2-4 semanas.
  • Dosis máxima: 30 mg/día.
  • Monitorice de cerca los efectos adversos.
• Contraindicada en:
  • Child-Pugh clase B y C.
  • Cualquier disfunción hepática significativa.

Insuficiencia renal

• CrCl ≥30 mL/minute:
  • No se requiere ajuste de dosis.
  • La insuficiencia leve a moderada no afecta significativamente el aclaramiento.
• CrCl <30 mL/minute o enfermedad renal terminal:
  • Generalmente se debe evitar su uso.
  • Si es necesario:
    • Iniciar con 30 mg al día.
    • Dosis máxima: 60 mg una vez al día.
    • Monitorizar estrechamente la aparición de efectos adversos.

Pacientes de edad avanzada

• No es necesario realizar ajuste de dosis ^[8].
• Considerar dosis iniciales más bajas (20 mg/día).
  • Se recomiendan dosis de mantenimiento menores (30-60 mg/día).

Nombres comerciales

• EE. UU.: Cymbalta
• Canadá: Cymbalta, ACCEL-Duloxetina; AG-Duloxetina; APO-Duloxetina;
  Auro-Duloxetina; BIO-Duloxetina; JAMP-Duloxetina; M-Duloxetina;
  Mar-Duloxetina; MINT-Duloxetina; NRA-Duloxetina; PMS-Duloxetina;
  RAN-Duloxetina; RIVA-Duloxetina; SANDOZ Duloxetina;
  TEVA-DuloxetineRIVA-Duloxetina, SANDOZ Duloxetina, TEVA-Duloxetina
• Otros países/regiones: Andepra, Ariclaim, C yalta, Cendu, Cimal,
  Dell, Deloxi, Depreta, Devixdol, Dobalta, Drugtech cimal, Du two, Duax
  r, Duceten, Dulatine, Dumore, Durotine, Duxetin, Duxiauro, Duxvitae,
  Dytrex, Hilux, Ilario, Joytor, Julotin, Lenno vaxyn, Lervitan, Limbaxia,
  Lodux, Macxetine, Magax, Medlux, Nexetin, Nitexol, Nitidex, Nudep,
  Qalih, Realta, Rimalix, Splypax, Sympta, Tixol, Tobalta, Velija,
  Xeristar, Yentreve, Zedulox, Zenbar

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