01. Relación entre la dosis antipsicótica, los niveles plasmáticos y la respuesta

Soy el Dr. Jonathan Meyer. Soy Profesor de Psiquiatría en la Universidad de California en San Diego. Y estamos aquí para hablar sobre el uso moderno de los niveles plasmáticos de los antipsicóticos.

Entonces los objetivos para la presentación de hoy son los siguientes. Espero que comprenda las limitaciones de los datos transversales y cómo podemos utilizarlos de la mejor manera para orientar las decisiones de tratamiento, la relación entre la ocupación del receptor D2 y los niveles plasmáticos de antipsicóticos, y realmente cómo combinar la información de los niveles plasmáticos de antipsicóticos con el cuadro clínico para determinar un curso de acción apropiado para un paciente específico.

Entonces, los conceptos fundamentales sobre los que vamos a hablar incluyen los siguientes. Que los niveles plasmáticos del fármaco y no la dosis, son los mejores predictores de la respuesta antipsicótica por una serie de razones que analizaremos en un segundo. En segundo lugar, tenemos ensayos clínicos que proporcionan una fuente de relaciones a nivel de plasma/respuesta a la dosis. Y así podemos ver en la literatura de ensayos clínicos más antiguos la relación, por ejemplo, entre un nivel plasmático de flufenazina y una respuesta clínica esperada. Para los antipsicóticos más nuevos, tenemos estudios PET/CT que proporcionan datos sobre la relación entre los niveles plasmáticos y el bloqueo D2 y específicamente para los antipsicóticos, los umbrales del nivel plasmático para acercarnos al 80% del bloqueo D2.

Uno de los mensajes importantes aquí es que no hay una completa relación entre la dosis y el nivel plasmático. Pero el nivel plasmático es el mejor predictor de cómo funcionan nuestros antipsicóticos.Uno de los principales problemas, por supuesto, es que los fármacos se metabolizan a través del hígado y, a menudo, hay muchas variaciones en la actividad del citocromo P450 debido a factores genéticos.Ocasionalmente, algunos pacientes son en realidad no adherentes. Sé que esta es una declaración impactante para muchos de ustedes, pero al menos el 50% de los pacientes con esquizofrenia toman sus medicamentos menos del 80% del tiempo.Y luego, por último, a menudo hay pacientes con regímenes complicados. Están en inductores. Están en inhibidores. Y tratar de descubrir la complejidad de la interacción es casi imposible.Al final, la única manera de saber realmente qué está pasando para la mayoría de las personas es obtener un nivel plasmático y, lo más importante, la dosis que prescriba puede no tener casi ninguna relación con lo que realmente es el nivel plasmático.

Mucho de lo que entendemos acerca de la ocupación D2 y la respuesta proviene de estos estudios más antiguos de Shitij Kapur. Él fue el primero en realmente definir la idea de que para un antipsicótico antagonista hay un umbral de respuesta que es de alrededor del 62% para los receptores D2 por medio de estos excelentes estudios gráficos. Y a medida que empezamos a superar el 80%, tenemos un mayor riesgo de efectos adversos extrapiramidales, como parkinsonismo, acatisia o distonía. Un punto que haré más adelante es que, de hecho, este número del 80% no es una línea divisoria. Hay muchos pacientes que toleran niveles mucho más altos del 80% de ocupación de D2 con antagonistas. Pero la idea es que hay un punto ideal para un antipsicótico antagonista entre el 60% y el 80%. Y esto a menudo nos da al menos una estimación aproximada del nivel plasmático que puede corresponder a las tasas de ocupación D2.

Por lo tanto, basándonos tanto en los datos de los ensayos clínicos como en los de imagenes, podemos dilucidar información útil sobre los niveles plasmáticos de antipsicóticos. Si vemos los datos de los ensayos clínicos de los fármacos más antiguos como haloperidol y flufenazina, hemos evaluado que hay un umbral de respuesta. Y para la mayoría de los antipsicóticos, existe un umbral de respuesta establecido a partir de los datos de ensayos clínicos. Para el haloperidol, este se encuentra entre 3 y 5 ng/ml. Para la flufenazina, es de 0.8 a 1.0 ng/ml.Si observamos el lado positivo de la curva, es decir, aquellos niveles plasmáticos más altos, típicamente la mayoría de los pacientes tendrá problemas para tolerar niveles plasmáticos de haloperidol más allá de 20 ng/ml y para la flufenazina, quizás algo más allá de 2.8 ng/ml. Pero, nuevamente, esto no es universal. Claramente hay personas que tolerarán niveles mucho más altos como hablaremos más adelante. De hecho, hay un grupo de personas que nunca desarrollará efectos adversos extrapiramidales. Otra razón para obtener niveles plasmáticos en pacientes con algunos de estos medicamentos es simplemente para saber si, de hecho, hemos llegado al punto de lo que llamaremos inutilidad. Lo que significa que podemos darle a esta persona todo el haloperidol que podamos prescribir, su nivel estará bien al norte de 30 ng/ml, por ejemplo, y nunca obtendrá EPS y tampoco obtendrá una respuesta adecuada.Lo que es interesante sobre el haloperidol es que si nos fijamos en los estudios PET, aparentemente cruzamos ese umbral del 60% de ocupación del D2 en algún lugar cerca del 1.2ng/ml. Y, en teoría, estamos alcanzando un 80% de ocupación D2 en el nivel de 2.

Entonces, el hecho de que vemos una discrepancia entre los datos de las imágenes y los datos clínicos presenta un enigma. Pero en general, lo que les digo a los colegas es que los datos clínicos siempre triunfan sobre los datos de las imágenes.Si los estudios clínicos -y ha habido numerosos sobre el haloperidol- dicen que es poco probable que obtenga una respuesta por debajo de 3 ng/ml, tiendo a respetarlos. Y de manera similar, a pesar de los datos de las imágenes, hay numerosos pacientes que toleran niveles mucho más altos también. Es muy importante entender esto.

Para algunos de los fármacos más nuevos como la risperidona, -y puse esto como el nivel combinado de risperidona más 9-hidroxirisperidona, que llamaremos la fracción activa, – ha habido umbrales de respuesta o umbrales de tolerabilidad bien definidos en los datos de ensayos clínicos. Pero si se fija en los datos de las imágenes, tendrá la sensación de que probablemente nada por debajo de 17 ng/ml será muy eficaz y probablemente llegue a alrededor del 80% de ocupación D2 con el nivel de 45. Le proporcionaré algunos datos similares para la olanzapina. La diferencia para la olanzapina es que tenemos tanto datos de imágenes como datos de ensayos clínicos. Ahora, para la clozapina, nunca tenemos mucha ocupación D2. Entonces, de nuevo, aquí, los datos de ensayos clínicos son bastante informativos. Sabemos que muy pocas personas responderán a niveles inferiores a 350 aunque algunas sí lo harán. Y aunque podemos subir el nivel tan alto como alguien lo pudiera tolerar, generalmente no vamos a obtener una respuesta mucho mayor en niveles más allá de entre 800 o 1000.

Entonces, lo que señalé antes y voy a insistir de nuevo en eso es que tenemos este concepto de inutilidad porque hay personas que simplemente pueden tolerar todo el bloqueo D2 que usted pueda darles, pero nunca tendrán efectos adversos extrapiramidales y tampoco darán una respuesta suficiente.

Y la forma en que sabemos esto es gracias a uno de estos estudios más antiguos. Aquí hay un estudio realizado por George Simpson en los años 60 donde decían, ya sabe, a menudo le daremos a los pacientes un bloqueo D2, que en esa época eran los únicos antipsicóticos típicos y con frecuencia lo titularemos hasta su límite EEP (efectos extrapiramidales) y luego disminuiremos un poco. Así que querían ver cuál era el alcance de la heterogeneidad en esto si utilizaban este método de forma estándar con trifluoperazina, que es un antipsicótico típico. Le he proporcionado la equivalencia aquí. 15 mg al día de trifluoperazina es equivalente a 6 mg de haloperidol. Es un ratio de 2.5 a 1. Entonces iniciaron con todos en 15. Y cada semana, les dieron 10 hasta que llegaron al punto en que tenían una cierta tasa de efectos neurológicos adversos. Una persona estuvo en el estudio por más de 36 semanas. Finalmente llegó a una dosis máxima de 480 mg. Así es, 480 mg de trifluoperazina. Todavía tenía la tasa más baja de efectos neurológicos adversos si alguien todavía continuaba en el estudio. Y, sin embargo, estaba claro que estaba tomando el fármaco porque subió mucho de peso. Así que el punto aquí es que para los pacientes, en particular a quienes les está dando dosis más altas, especialmente de antipsicóticos típicos, pero incluso de los medicamentos más nuevos, exista probablemente un punto más allá del cual nunca obtendrá una respuesta suficiente. Este es un cerebro que probablemente necesite algo como la clozapina, porque no importa cuánto bloqueo D2 proporcione, simplemente no será suficiente.

Y así hemos publicado este concepto del punto de inutilidad basándonos en gran parte del trabajo que hacemos en el hospital estatal con pacientes con espectro de esquizofrenia muy grave. Y en general, decimos que incluso si la persona lo tolera, es poco probable que vea una respuesta mucho mayor para niveles plasmáticos de haloperidol superiores a 30 ng/ml, niveles de flufenazina superiores a 4 ng/ml y niveles de olanzapina superiores a 200 ng/ml. Sí, el paciente podría tolerarlo, pero en ese momento, probablemente necesite la clozapina porque simplemente ya ha agotado todos los posibles beneficios del bloqueo D2.