Guía de brexpiprazol: farmacología, indicaciones, pautas de dosificación y efectos adversos

En resumen

Brexpiprazol es un antipsicótico de segunda generación y agonista parcial de la dopamina. Considérelo tras una acatisia o activación con aripiprazol, cuando aún se desea mantener un agonista parcial: brexpiprazol activa menos el receptor D2, por lo que es posible, aunque no está demostrado, que provoque menos de ambas. En la esquizofrenia y la depresión, el aripiprazol suele ser la primera opción si aún no se ha probado, dada su posición en metaanálisis en red recientes y su precio como genérico ^[1–8]

A diferencia del aripiprazol, brexpiprazol cuenta con la aprobación de la FDA para la agitación en la demencia de Alzheimer, con un beneficio medio pequeño. En los ensayos en esquizofrenia no resultó ni activador ni sedante ^[2,9–12]

Entre los inconvenientes figuran una eficacia modesta, acatisia dependiente de la dosis en la depresión, un aumento de peso de unos 2 a 3 kg a lo largo de un año en estudios abiertos y un precio en EE. UU., solo de marca, cercano a 18.000 $ al año ^{[5,8,9,12–16]}

• Cuándo considerar brexpiprazol:
  • Acatisia o activación con aripiprazol, cuando el objetivo es mantener un agonista parcial ^[1,2]
    • Es posible, aunque no está demostrado, que cause menos acatisia que el aripiprazol (véase Efectos adversos) ^[5,6]
  • Agitación en la demencia de Alzheimer que persiste tras las medidas no farmacológicas ^[9,17,18]
    • Apunte a 2 mg y deje hasta 12 semanas para valorar la respuesta ^[9,14]
    • Comente con la familia la advertencia de recuadro negro sobre mortalidad ^[9]
  • TDM con respuesta inadecuada a los antidepresivos, como tratamiento adyuvante de primera línea en la actualización de 2023 de CANMAT, al igual que el aripiprazol ^[9,19]
  • Esquizofrenia, como una de varias opciones cuando la prioridad es la tolerabilidad, incluidos adolescentes a partir de los 13 años (véase Indicaciones › Posicionamiento clínico) ^[5,9,20]
• Considere alternativas cuando:
  • No se ha probado aún el aripiprazol
    • En la depresión, el aripiprazol obtuvo mejor posición en respuesta y aceptabilidad en un metaanálisis en red de 2026, según las estimaciones puntuales ^[7]
    • En la esquizofrenia, el aripiprazol mostró una eficacia intermedia en un metaanálisis en red de 2026, mientras que brexpiprazol se situó en el grupo de baja eficacia ^[5]
  • La acatisia ya limita el tratamiento y un agonista parcial no es esencial
    • La acatisia es una de las reacciones adversas más frecuentes en la depresión con tratamiento adyuvante, en la que aumentó con la dosis ^[9]
  • La prioridad es un mayor efecto sobre los síntomas psicóticos agudos: pueden preferirse olanzapina, risperidona o amisulprida (donde esté disponible) ^[5]
  • El aumento de peso supondría un problema: en los ensayos en esquizofrenia, aripiprazol, cariprazina y lurasidona produjeron menos aumento de peso que brexpiprazol, a corto y largo plazo, según estimaciones puntuales con intervalos superpuestos ^[5,21]
  • El coste o el acceso al formulario es determinante: en EE. UU. prácticamente solo está disponible la marca ^[8]

Farmacodinámica y mecanismo de acción

• Brexpiprazol es un agonista parcial de los receptores de dopamina D2 y de serotonina 5-HT1A, y un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2A y de los receptores adrenérgicos alfa-1B y alfa-2C ^[3,9]
  • La ficha técnica sugiere que la eficacia podría derivar del agonismo parcial D2 y 5-HT1A junto con el antagonismo 5-HT2A ^[9]
  • Presenta mayor afinidad por 5-HT1A y 5-HT2A que el aripiprazol ^[4,9,10]
    • Se propone que estas acciones compensan la acatisia y los síntomas extrapiramidales ^[4]
    • En la PET, sin embargo, la ocupación de 5-HT1A fue insignificante (véase más adelante) ^[22]

• Menor actividad intrínseca sobre D2 y acatisia
  • Brexpiprazol activa D2 menos que el aripiprazol ^[3,4]
    • Se espera que esto genere menos activación y menos acatisia ^[4]
    • En humanos, esto sigue sin demostrarse (véase Efectos adversos) ^[5,6]
• Perfil receptorial ^{[3–5,9,22,23]}
  • En la PET en estado estacionario en pacientes con esquizofrenia, la ocupación fue alta en D2 (64 % con 1 mg/día y 80 % con 4 mg/día), moderada en 5-HT2A (28 % y 45 %) e insignificante en 5-HT1A (menos del 5 % con 4 mg), en un estudio pequeño financiado por la industria ^[22]

Diana	Afinidad	Acción	Relevancia clínica
Dopamina D2	●●●●○	Agonista parcial con baja actividad intrínseca	Efecto antipsicótico
5-HT1A	●●●●○	Agonista parcial	Parte de la hipótesis de eficacia de la ficha técnica, aunque la ocupación en la PET fue insignificante
5-HT2A	●●●●○	Antagonista	Se propone que reduce el riesgo extrapiramidal, una teoría controvertida: el parkinsonismo sigue aumentando con la dosis
Alfa-1B y alfa-2C	●●●●○	Antagonista	Hipotensión ortostática (1 % o menos) y mareo relacionado con la ortostasis (2 % a 3 %)
Dopamina D3	●●●○○	Agonista parcial	Sin ocupación medible con 4 mg
5-HT2B, 5-HT7, alfa-1A y alfa-1D	●●●○○	Antagonista	Relevancia clínica desconocida
H1	●●○○○	Solo unión	Posible contribuyente a la somnolencia modesta (véase Efectos adversos)
Muscarínico M1	●○○○○	Solo unión	Baja carga anticolinérgica (véase Efectos adversos)

Los puntos de afinidad agrupan las afinidades de unión publicadas (Ki): ●●●●○ subnanomolar, ●●●○○ nanomolar, ●●○○○ moderada, ●○○○○ baja ^[3,9]

Farmacocinética e interacciones farmacológicas

Metabolismo

• La brexpiprazol se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP2D6 ^[9]

• Metabolizadores lentos de CYP2D6 conocidos: reducir la dosis a la mitad y a una cuarta parte si se administra junto con un inhibidor potente o moderado de CYP3A4 ^[9]
  • El genotipado no es rutinario; en metabolizadores lentos conocidos, la guía de farmacogenética también recomienda una reducción de la dosis ^[24]

Semivida

• Semivida de aproximadamente 4 días (91 horas) ^[9]
• Un cambio de dosis se refleja por completo en plasma al cabo de unas dos semanas: el estado estacionario se alcanza en 10 a 12 días ^[9]
  • Los efectos adversos pueden aparecer una o dos semanas después de un aumento de dosis, una inferencia práctica basada en el tiempo hasta el estado estacionario ^[9]
• Tras suspender el fármaco, se elimina en 1 a 2 semanas ^[25]

Absorción y alimentos

• Una vez al día, con o sin alimentos (véase Formas farmacéuticas) ^[9]

Interacciones farmacológicas

Interacciones farmacocinéticas

• Reducir la dosis a la mitad cuando una vía está bloqueada, a una cuarta parte cuando lo están ambas, y duplicarla con un inductor potente de CYP3A4 ^[9]

Escenario	Dosis de brexpiprazol
Inhibidor potente de CYP2D6 (p. ej., fluoxetina, paroxetina, bupropión)	La mitad
Inhibidor potente de CYP3A4 (p. ej., nefazodona, claritromicina, itraconazol, ketoconazol)	La mitad
Un inhibidor potente o moderado de CYP3A4 y de CYP2D6 a la vez (p. ej., fluoxetina, paroxetina o duloxetina con eritromicina, fluconazol o verapamilo)	Una cuarta parte
Inductor potente de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan, rifampicina)	Duplicar a lo largo de 1 a 2 semanas; volver a reducir a lo largo de 1 a 2 semanas cuando se suspende el inductor
Un único inhibidor moderado de cualquiera de las dos enzimas	Sin ajuste según la ficha técnica

Dosis según la ficha técnica estadounidense; ejemplos de la ficha técnica de la UE y de la lista de fármacos que interactúan de la FDA ^[9,25,26]

• Cuando se suspende un inhibidor, se vuelve a la dosis original ^[9]
• TDM como tratamiento adyuvante: sin ajuste con inhibidores potentes de CYP2D6 como la fluoxetina o la paroxetina, porque los ensayos no se ajustaron para ellos; aun así, conviene preferir 1 a 2 mg con estos fármacos, una inferencia práctica basada en la revisión de la FDA ^[9,27]
  • En esa revisión de los ensayos en depresión, la acatisia con 3 mg alcanzó el 24 % con fluoxetina o paroxetina frente al 11 % con otros antidepresivos, sin más interrupciones del tratamiento; el revisor aconsejó reducir la dosis a la mitad, y la ficha técnica no lo adoptó ^[9,27]
  • Un metabolizador lento de CYP2D6 conocido sigue recibiendo la mitad de la dosis en la depresión ^[9]
• Brexpiprazol como fármaco precipitante: los demás fármacos no requieren ajuste; no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre los sustratos evaluados ^[9]

Interacciones farmacodinámicas

• Otros antipsicóticos:
  • Cambio a brexpiprazol: considerar una titulación cruzada gradual (véase Indicaciones › Esquizofrenia) ^[25]
  • Cambio desde brexpiprazol: suspender el brexpiprazol e iniciar el siguiente antipsicótico a su dosis más baja; no se requiere titulación cruzada ^[25]
• Ortostatismo aditivo con antihipertensivos: comprobar las constantes vitales ortostáticas, especialmente durante la titulación ^[9,25]
• Alcohol y otros fármacos de acción central: usar con precaución ^[25]

Formas farmacéuticas

• Comprimidos: 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg ^[9]
  • Las presentaciones de 0,25 mg y 0,5 mg permiten administrar un cuarto o la mitad de la dosis en presencia de interacciones con el CYP (véase Farmacocinética); 0,5 mg es también una dosis inicial en la depresión, en la esquizofrenia del adolescente y en la agitación asociada a demencia (véase Indicaciones) ^[9]
  • Todas las presentaciones cuestan lo mismo, unos 49,50 $ por comprimido (unos 18.000 $ al año), por lo que una dosis menor no supone ahorro alguno ^[8]
    • La cariprazina de marca cuesta aproximadamente lo mismo; los comprimidos estándar de aripiprazol genérico cuestan entre 12 y 18 centavos cada uno ^[8]
• Consideraciones sobre la formulación
  • Administrar una vez al día, con o sin alimentos ^[9]
  • Los comprimidos no son ranurados; la mitad o un cuarto de una dosis de 3 mg requiere dos comprimidos (1 mg más 0,5 mg, o 0,5 mg más 0,25 mg) ^[9]

Indicaciones

Posicionamiento clínico

• La eficacia es modesta en las tres indicaciones, y las principales contrapartidas son la acatisia en la depresión y el aumento de peso durante el primer año (véase Efectos adversos) ^[5,13–16]
• TDM, tratamiento adyuvante: primera línea en la actualización de 2023 de CANMAT, al igual que aripiprazol ^[19]
  • La guía del Departamento de Asuntos de los Veteranos de EE. UU. incluye la potenciación con un antipsicótico de segunda generación entre cuatro opciones sin jerarquizar tras una respuesta parcial o nula ^[28]
• Esquizofrenia: una de varias opciones, ya que la guía de la APA no favorece a ningún antipsicótico sobre otro, con la posible excepción de la clozapina ^[20]
• Agitación en la demencia de Alzheimer: solo después de las intervenciones no farmacológicas; la ficha técnica canadiense, además, la limita a la conducta agresiva ^[29,30]
  • Los criterios de Beers aconsejan evitar los antipsicóticos en los problemas conductuales de la demencia, salvo que las opciones no farmacológicas documentadas hayan fracasado o que el paciente suponga una amenaza de daño grave para sí mismo o para otros ^[18]
• Resulta más razonable cuando:
  • La acatisia o la activación con aripiprazol es el motivo del cambio y el objetivo es mantener un agonista parcial ^[1,2]
    • Es posible, aunque no está demostrado, que cause menos acatisia o activación que aripiprazol (véase Efectos adversos) ^[2,5,6]
  • En la esquizofrenia se prioriza la tolerabilidad sobre la máxima eficacia ^[5]
  • La agitación en la demencia de Alzheimer persiste tras las intervenciones no farmacológicas y la familia acepta un beneficio medio pequeño y la advertencia sobre mortalidad ^[9,17]
• Es preferible optar por alternativas:
  • Cuando se prioriza un mayor efecto sobre los síntomas psicóticos agudos (olanzapina, risperidona o amisulprida, donde esté disponible) ^[5]
  • Cuando en la esquizofrenia se prioriza la tolerabilidad y no se ha probado aripiprazol
    • El metaanálisis en red de 2026 sugiere aripiprazol, que mantiene una eficacia de rango intermedio ^[5]
    • Las guías INTEGRATE de 2025 apuntan en el mismo sentido: en el primer episodio psicótico, sin preferencia del paciente, recomiendan un fármaco con menor carga de efectos adversos, como un agonista parcial D2 (p. ej., aripiprazol), y su tabla de dosificación incluye brexpiprazol ^[31]
  • Cuando no se ha probado la potenciación con aripiprazol
    • Pertenece al mismo nivel de CANMAT, y aripiprazol obtuvo un mejor rango en respuesta y aceptabilidad en un metaanálisis en red de 2026, con intervalos superpuestos ^[7,19]
  • Cuando el aumento de peso es inaceptable
    • Aripiprazol, cariprazina, lurasidona y ziprasidona produjeron menos aumento de peso que brexpiprazol en los ensayos de esquizofrenia a corto plazo, según las estimaciones puntuales ^[5]
    • Los cuatro presentaron estimaciones puntuales inferiores a las de brexpiprazol en los ensayos de esquizofrenia de más de 13 semanas de duración, con intervalos superpuestos (véase Efectos adversos) ^[21]
  • Cuando un antipsicótico no es aceptable para la agitación en la demencia
    • Dextrometorfano-bupropión tiene la misma indicación sin la advertencia sobre mortalidad propia de los antipsicóticos ^[32]
  • Cuando el coste o el acceso son decisivos: aripiprazol genérico cuesta céntimos por comprimido, y brexpiprazol solo está disponible como marca comercial (véase Formas farmacéuticas) ^[8]

Indicaciones aprobadas por la FDA

Trastorno depresivo mayor, como tratamiento adyuvante de los antidepresivos (adultos)

• Aprobado como tratamiento adyuvante de los antidepresivos en el TDM en adultos ^[9]
  • Los pacientes de los ensayos habían fracasado con uno a tres ciclos de antidepresivos en el episodio actual y, después, con un ciclo prospectivo de antidepresivo de 8 semanas ^[9]
  • La eficacia se apoya en cuatro ensayos positivos de 6 semanas ^[9,33–36]
    • Tamaño del efecto: pequeño, una diferencia de medias estandarizada de 0,20 frente a placebo en la semana 6 en un metanálisis ^[13]
    • La dosis de 1 mg no se separó del placebo, y el funcionamiento no se separó en los ensayos posteriores ^[9,35,36]
    • Número necesario a tratar para la respuesta: 12 en los dos ensayos de la ficha técnica, y 17 en un metanálisis que incluyó también ensayos no publicados ^[13,37]
    • Los pacientes con malestar ansioso respondieron al menos igual de bien, en un subgrupo preespecificado de un ensayo y en dos análisis post hoc financiados por el promotor ^[35,38,39]
  • Un ensayo de 24 semanas no alcanzó su criterio de valoración de remisión y no se separó en la MADRS en la semana 6; los datos a más largo plazo son abiertos ^[16,40]
• Comparación con los demás tratamientos adyuvantes aprobados
  • CANMAT señala la acatisia y el aumento de peso como comunes al brexpiprazol y al aripiprazol ^[19]
  • En un metanálisis en red de 2026 de los antipsicóticos adyuvantes aprobados ^[7]
    • Respuesta: tercer lugar, por detrás de la lumateperona y el aripiprazol, con intervalos solapados
    • Aceptabilidad: tercer lugar, por detrás del aripiprazol y la cariprazina, y más pacientes abandonaron el tratamiento que con placebo
• Dosificación ^[9]
  • Dosis inicial: 0,5 mg o 1 mg una vez al día, añadidos al antidepresivo; preferir 0,5 mg cuando preocupe la acatisia ^[41]
  • Titulación: 1 mg y después 2 mg, a intervalos semanales
  • Dosis objetivo: 2 mg una vez al día
  • Dosis máxima: 3 mg/día
  • Consejo sobre la dosis: mantenerse en 2 mg; la eficacia alcanzó su máximo en torno a 2 mg en un metanálisis dosis-respuesta, y 3 mg duplicó la acatisia en los ensayos de dosis fija agrupados de la ficha técnica (14 % frente a 7 %, grupos de ensayos distintos) ^[9,42]

Esquizofrenia

• Aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y en adolescentes a partir de los 13 años ^[9]
  • Adolescentes: aprobado en 2021 por extrapolación a partir de datos en adultos ^[43,44]
    • Un ensayo posterior de 6 semanas fue positivo con 2 a 4 mg ^[9,45]
• Comparación con otros antipsicóticos en la esquizofrenia
  • Eficacia: en el grupo de baja eficacia de un metanálisis en red de 2026 de 24 antipsicóticos, junto con la lumateperona, la iloperidona, la cariprazina y la lurasidona ^[5]
  • Tolerabilidad: el mismo análisis halló que los agonistas parciales, incluido el brexpiprazol, se toleraban mejor en conjunto que los antagonistas dopaminérgicos ^[5]
  • Frente al aripiprazol
    • En comparación directa, se notificó la no inferioridad en los síntomas a las 6 semanas, con acontecimientos adversos similares, en un ensayo doble ciego realizado en China y patrocinado por Otsuka ^[46,47]
    • Un metanálisis en red previo de ensayos a corto plazo no halló diferencias significativas en ningún desenlace en su análisis principal ^[6]
    • Es posible que cause menos acatisia, pero no está demostrado (véase Efectos adversos) ^[5,6]
• Dosificación en adultos ^[9]
  • Dosis inicial: 1 mg una vez al día los días 1 a 4
  • Titulación: 2 mg los días 5 a 7 y, después, hasta 4 mg a partir del día 8
  • Dosis objetivo: 2 a 4 mg una vez al día
  • Dosis máxima: 4 mg/día
  • Consejo sobre la dosis: alcanzar los 2 mg y pasar a 4 mg si la respuesta es insuficiente y la tolerabilidad lo permite ^[9,48–50]
• Dosificación en adolescentes (13 a 17 años) ^[9]
  • Dosis inicial: 0,5 mg una vez al día los días 1 a 4
  • Titulación: 1 mg los días 5 a 7, 2 mg el día 8 y, después, incrementos semanales de 1 mg
  • Dosis objetivo: 2 a 4 mg una vez al día
  • Dosis máxima: 4 mg/día
• Cambio a brexpiprazol:
  • Considerar una titulación cruzada gradual durante unas 4 semanas ^[25,51]
  • Los cambios desde aripiprazol rara vez fracasaron, mientras que los cambios desde olanzapina requieren más cuidado, ya que los acontecimientos adversos graves motivaron la suspensión, según un análisis post hoc redactado por el promotor ^[52]

• Una revisión sistemática de 2025 no encontró ninguna comparación aleatorizada de estrategias de cambio para brexpiprazol ^[53]

  • Gradual: menos acontecimientos adversos que con los cambios más rápidos, con una mejoría similar, en un análisis post hoc redactado por el promotor ^[51]
  • Meseta: aproximadamente uno de cada diez pacientes suspendió el tratamiento por acontecimientos adversos al cambiar desde olanzapina, risperidona o paliperidona, en un estudio abierto de un solo grupo ^[54]

• Los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento fracasaron con mayor frecuencia en el cambio, en una serie retrospectiva ^[55]

• Cambio desde brexpiprazol:

  • Suspéndalo e inicie el nuevo antipsicótico a su dosis más baja; no es necesaria una titulación cruzada, ya que el brexpiprazol se elimina en 1 a 2 semanas ^[25]

Agitación asociada a la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer

• Aprobado en mayo de 2023 como el primer fármaco para esta indicación ^[56]
  • Lleva la advertencia de recuadro negro de clase sobre mortalidad: las muertes fueron más frecuentes que con placebo en los ensayos de 12 semanas, un exceso que la FDA consideró coherente con el de la clase (véase Efectos adversos) ^[9,57]
• Qué significa el beneficio en la práctica
  • Cabe esperar una mejoría media pequeña: de 3 a 6 puntos en la escala de agitación de 29 a 203 en dos metanálisis, y un nuevo ensayo podría razonablemente no mostrar ninguna ^[9,11,12]
  • Sopéselo frente a puntuaciones de parkinsonismo ligeramente peores y a la advertencia de mortalidad (véase Efectos adversos) ^[9,11]
  • El balance es objeto de debate
    • Una asociación de consumidores sostuvo que el beneficio no compensa el riesgo ^[58]
    • El comité asesor conjunto votó 9 a 1 que los datos identifican una población en la que los beneficios superan los riesgos ^[59]
  • Un mayor beneficio con síntomas psicóticos concurrentes sigue siendo una hipótesis: 9,2 vs. 4,2 puntos sobre placebo, con intervalos superpuestos, en un análisis post hoc exploratorio redactado por el promotor; la psicosis relacionada con la demencia sin agitación no es un uso aprobado ^[9,60]
• Dosificación ^[9]
  • Dosis inicial: 0,5 mg una vez al día los días 1 a 7
  • Titulación: 1 mg los días 8 a 14 y después 2 mg a partir del día 15
  • Dosis objetivo: 2 mg una vez al día
  • Dosis máxima: 3 mg/día, solo tras al menos 14 días con 2 mg
  • Consejo posológico:
    • No se detenga en 1 mg: no se diferenció del placebo en el ensayo de la ficha técnica estadounidense y no está aprobada en EE. UU. ^[9]
    • Espere hasta 12 semanas antes de valorar la respuesta: la separación del placebo tardó de 6 a 12 semanas, y se desconoce la duración óptima de un ensayo terapéutico ^[14]
    • Adminístrelo a diario; no está indicado para uso a demanda

Usos fuera de indicación y emergentes

• Trastorno de estrés postraumático: no aprobado y sin eficacia establecida; no es una opción razonable fuera de indicación ^[61,62]
  • La FDA denegó la aprobación de brexpiprazol iniciado conjuntamente con sertralina después de que su comité asesor votara 10 a 1, en julio de 2025, que la eficacia no se había establecido ^[61,62]
  • Dos de tres ensayos fueron positivos (unos 5 puntos de la CAPS-5 sobre sertralina sola); un metanálisis de cuatro ensayos agrupó 3,8 puntos, sin diferencia en la valoración clínica global de la gravedad y con 1,5 kg de aumento de peso ^[63–66]
• Otros usos estudiados, todos negativos o preliminares
  • Manía del trastorno bipolar I: dos ensayos de fase 3 negativos ^[67]
  • Trastorno límite de la personalidad (TLP): un ensayo de fase 2 no alcanzó su criterio de valoración principal, con acatisia en el 14 % vs. el 1 %; un pequeño ensayo académico solo mostró diferencias en la semana 12, con abandonos numerosos ^[68,69]
  • Irritabilidad en el trastorno del espectro autista: no se demostró eficacia, con más somnolencia y aumento de peso ^[9,70]

Efectos adversos

En los ensayos en esquizofrenia, el brexpiprazol no fue ni activador ni sedante ^[2]

El aumento de peso durante el primer año es mayor de lo que sugieren los ensayos a corto plazo (datos abiertos): en la depresión, la mayor parte se produce en los primeros 6 meses, y en la esquizofrenia continúa a lo largo del año ^[9,15,16]

La acatisia es una de las reacciones adversas más frecuentes en la depresión con tratamiento adyuvante, en la que aumentó con la dosis ^[9,37]

Efectos adversos más frecuentes

Acatisia

• Relacionada con la dosis en la depresión con tratamiento adyuvante: 4 %, 7 % y 14 % con 1, 2 y 3 mg vs. 2 % con placebo; la inquietud también aumentó con la dosis ^[9]
• Próxima a la del placebo en las demás indicaciones (esquizofrenia, del 4 % al 7 % vs. 5 %; agitación en la demencia, 1 % vs. 0 %; adolescentes, 4 % vs. 3 %) ^[9,37]
• Las tasas a largo plazo difirieron entre estudios ^[16,71]
• Con fluoxetina o paroxetina, vigile la aparición de acatisia a medida que aumenta la dosis (véase Farmacocinética) ^[27]
• Manejo
  • Reduzca primero la dosis ^[72]
  • En la depresión, inicie con 0,5 mg en lugar de 1 mg (menos acatisia en una comparación entre ensayos) ^[41]
  • Tratamiento adyuvante: mirtazapina (15 mg una vez al día) o propranolol (10 a 30 mg dos o tres veces al día) son los complementos habituales, con baja confianza y sin evidencia de eficacia a largo plazo ^[31,72,73]
    • Elija según el perfil del paciente: la mirtazapina es sedante, y el propranolol exige controlar la presión arterial a medida que aumenta la dosis ^[20,72]
    • Un ciclo corto de una benzodiazepina, o vitamina B6 a dosis altas, también podría ayudar, con confianza muy baja ^[72,73]
    • No se recomiendan de forma sistemática los anticolinérgicos, que añaden efectos cognitivos y anticolinérgicos ^[72]
• Frente a los otros agonistas parciales: es posible, aunque no está demostrado, que cause menos acatisia que el aripiprazol ^[5,6]
  • En la esquizofrenia aguda:
    • Un metanálisis en red de 2026 situó el brexpiprazol en el grupo de menor riesgo, y el aripiprazol y la cariprazina en el de mayor riesgo ^[5]
    • Las comparaciones directas con aripiprazol apuntaron en la misma dirección, sin alcanzar la significación ^[5]
  • En la depresión, los datos son mixtos y todos indirectos ^[2,41,74]

Síntomas extrapiramidales distintos de la acatisia

• Ligeramente superiores al placebo en cada indicación en adultos (depresión 6 % frente a 3 %; esquizofrenia 5 % frente a 4 %; agitación asociada a demencia 3 % frente a 2 %) ^[9]
• Temblor (depresión 4 % frente a 2 %) ^[9]
• En adultos mayores con demencia, las puntuaciones de parkinsonismo empeoraron ligeramente en dos metanálisis ^[11,75]

Psiquiátricos

• Somnolencia (depresión 4 % frente a 1 %; esquizofrenia 5 % frente a 3 %; agitación asociada a demencia 3 % frente a 1 %) ^[9]
  • Entre los antipsicóticos menos sedantes en la esquizofrenia aguda, junto con cariprazina, aripiprazol y lurasidona ^[5]
• Insomnio (agitación asociada a demencia 4 % frente a 3 %; 9 % tras un año de tratamiento abierto en la esquizofrenia) ^[9,15]

Gastrointestinales

• Náuseas, dispepsia, diarrea, estreñimiento, aumento del apetito y sequedad de boca, todos ligeramente superiores al placebo ^[9]

Cardiovasculares

• Hipotensión ortostática del 1 % o menos y síncope del 0,1 % al 0,2 %, en el nivel del placebo o cerca de él ^[9]
  • El riesgo es mayor durante la titulación, por lo que conviene comprobar las constantes vitales ortostáticas en los pacientes vulnerables
• Mareo (depresión 3 % frente a 1 %; agitación asociada a demencia 3 % frente a 2 %) ^[9]
• QTc: sin prolongación clínicamente relevante con 3 a 4 veces la dosis máxima ^[9]
  • Entre los antipsicóticos con menor efecto sobre el QTc en el metanálisis en red de 2026 ^[5]

Efectos adversos graves o poco frecuentes

Alteraciones metabólicas

• Aumento de peso: moderado al inicio, mayor al cabo de un año
  • A las 6 semanas: +1,0 a +1,6 kg frente a +0,2 a +0,3 kg con placebo; casi nulo en adultos mayores con demencia durante 12 semanas ^[9,37,76]
  • Al cabo de un año, en estudios abiertos: aproximadamente +2 a +3 kg, con un 19 % a un 30 % de los pacientes que aumentan un 7 % o más; menos de la mitad completó el año ^[9,15,16]
  • Adolescentes: vigilar el peso en relación con el crecimiento esperado ^[9]
• Frente a aripiprazol y cariprazina: mayor aumento según las estimaciones puntuales en los ensayos en esquizofrenia, a corto y largo plazo (cifras a continuación) ^[5,21]
  • A corto plazo: +1,0 kg sobre el placebo frente a +0,6 kg para ambos en un metanálisis en red de 2026; en otro, brexpiprazol aumentó el peso respecto al placebo, mientras que aripiprazol y cariprazina no ^[5,77]
  • A largo plazo: +1,9 kg frente a +0,4 kg y +0,6 kg en ensayos de más de 13 semanas, con un intervalo amplio para brexpiprazol que cruzó el cero ^[21]

• Glucosa y lípidos:
  • Cambios a corto plazo próximos a los del placebo, salvo ligeramente más elevaciones de triglicéridos ^[9]
    • Entre los cinco perfiles metabólicos más benignos en un metanálisis en red a corto plazo, sin empeoramiento de los valores medios ^[77]
  • Paso a valores elevados en estudios abiertos a largo plazo, sin grupo de comparación ^[9]
    • Glucosa en ayunas: del 9 % al 10 % de quienes tenían valores normales o límite al inicio (20 % en una extensión de 12 semanas en demencia)
    • Triglicéridos: del 13 % al 17 % de quienes tenían valores normales al inicio
• Monitorización según la ficha técnica: glucosa en ayunas y lípidos al inicio y periódicamente; peso al inicio y con frecuencia ^[9]

Prolactina

• Aumentos pequeños, principalmente en mujeres ^[78]
• En adolescentes: en un ensayo de 6 semanas, el 29 % de las niñas y el 21 % de los niños pasaron a situarse por encima del intervalo normal, frente al 5 % y al 7 % con placebo ^[9]
  • En el estudio abierto a largo plazo en adolescentes, la FDA señaló una elevada incidencia de valores anómalos de prolactina, sin grupo de comparación ^[43]
• Las puntuaciones de función sexual mejoraron a lo largo de un año de tratamiento adyuvante abierto en la depresión, en los casos observados (menos de la mitad completó el estudio) y sin grupo de comparación ^[16]

Trastornos del control de impulsos

• La ficha técnica advierte de la aparición de impulsos intensos nuevos (juego patológico, impulsos sexuales, compras, atracones):
  • Pregunte a los pacientes y a los cuidadores desde la primera visita de seguimiento
  • Los casos notificados con inicio registrado se concentran de forma temprana (mediana de 8 días) ^[79]
  • Considere reducir la dosis o suspender el fármaco si aparecen ^[9]

Mortalidad en adultos mayores con demencia

• La indicación para la agitación no eliminó la advertencia de recuadro negro: comente con la familia el riesgo de mortalidad y sopéselo frente al beneficio reducido (véase Indicaciones) ^[9]

Discinesia tardía y otras advertencias de clase

• Se aplican las advertencias de clase, entre ellas discinesia tardía (poco frecuente en un ensayo de un año de duración), síndrome neuroléptico maligno, convulsiones, disfagia y alteración de la regulación de la temperatura corporal ^[9,15]

Otras reacciones poco frecuentes

• Hematológicas: leucopenia y neutropenia, como en la clase ^[9]
  • Si el recuento de leucocitos o de neutrófilos es bajo antes del tratamiento, o hay antecedentes de leucopenia o neutropenia inducidas por fármacos, controle con frecuencia el hemograma durante los primeros meses, tal como indica la ficha técnica ^[9]
  • Suspenda el tratamiento si el recuento absoluto de neutrófilos desciende por debajo de 1000/mm³ ^[9]
• Pensamientos y conductas suicidas: como tratamiento de la depresión, conlleva la advertencia de recuadro negro de los antidepresivos para pacientes de 24 años o menos; vigile estrechamente al inicio y tras los cambios de dosis ^[9]
• La hipersensibilidad es la única contraindicación de la ficha técnica estadounidense; las reacciones han incluido exantema, edema facial, urticaria y anafilaxia ^[9]

Uso en poblaciones especiales

Embarazo

• Comente los planes de embarazo y la anticoncepción antes de iniciar el tratamiento ^[80]
  • La UE no recomienda brexpiprazol durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción ^[25]
• Los datos sobre brexpiprazol en el embarazo humano son demasiado escasos para estimar el riesgo
  • Cinco embarazos expuestos en informes y series de casos publicados ^[81–83]
  • Notificaciones espontáneas de acontecimientos adversos relacionados con el embarazo, que no permiten conocer la frecuencia con que ocurren los problemas ^[84]
• La exposición durante el tercer trimestre conlleva el riesgo de clase de signos extrapiramidales y de abstinencia neonatales: vigile al recién nacido ^[9]
  • En un registro estadounidense, alrededor de un tercio de los lactantes expuestos a antipsicóticos de segunda generación presentó al menos un signo de mala adaptación neonatal, una tasa similar a la observada tras un ISRS o un IRSN (datos preliminares) ^[85]
• Maneje el caso mediante toma de decisiones compartida, sopesando los riesgos de suspender el tratamiento, incluida la recaída ^[9,86]

Lactancia

• Prefiera otro fármaco en una paciente que desee amamantar:
  • Una revisión de clase sugiere suspender el agonista parcial durante la lactancia, o no amamantar si debe continuarse; la revisión se basa sobre todo en aripiprazol y señala que la evidencia no es concluyente ^[84]
  • Si se continúa con brexpiprazol, vigile la producción de leche y el peso del lactante
    • En el caso de brexpiprazol, la reducción de la producción de leche se apoya en unas pocas notificaciones de farmacovigilancia y en el uso ocasional de suplementos de fórmula en una serie de tres lactantes ^[82,84]
• No hay ningún estudio sobre lactancia ^[9]
  • Un caso con tres antipsicóticos situó la dosis relativa del lactante por debajo del 1,1 %, inferior al 10 % que convencionalmente se considera compatible; datos insuficientes para establecer la seguridad ^[83,87]
  • Resultados en los lactantes: sin abstinencia ni acontecimientos adversos graves durante el primer mes en una serie de tres lactantes, y crecimiento normal hasta los 6 meses en un lactante alimentado exclusivamente con leche materna ^[81,82]
• Reevalúe al lactante cuando una nueva dosis alcance el estado estacionario (10 a 12 días) y prevea que la exposición persistirá de 1 a 2 semanas tras la suspensión ^[9,25,87]

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): sin ajuste de dosis ^[9]
• Moderada o grave (Child-Pugh B o C):
  • Máximo 2 mg/día en depresión y en agitación asociada a demencia, 3 mg/día en esquizofrenia ^[9]

Insuficiencia renal

• Aclaramiento de creatinina inferior a 60 mL/min:
  • Máximo 2 mg/día en depresión y en agitación asociada a demencia, 3 mg/día en esquizofrenia ^[9]
• Diálisis: la ficha técnica no incluye pautas de dosificación ^[9]

Adultos mayores

• Inicie el tratamiento en el extremo inferior del intervalo posológico: solo el 3 % de los pacientes de los ensayos en esquizofrenia y depresión tenía 65 años o más ^[9]
  • Muchos abandonaron el tratamiento por acontecimientos adversos en estudios abiertos en depresión ^[71,88]
    • El 18 % de los adultos mayores a lo largo de 26 semanas ^[88]
    • Más de la mitad de los pacientes de 65 años o más que no habían recibido antes brexpiprazol, durante un año con una dosis fija de 2 mg (18 de 31) ^[71]
• Vigile las caídas: evalúe el riesgo de caídas al inicio y de forma periódica durante el tratamiento prolongado cuando la enfermedad u otros fármacos aumenten la sedación, la hipotensión ortostática o la inestabilidad ^[9]
• Antes de aumentar la dosis por agitación, tenga en cuenta que en un paciente mayor la acatisia puede confundirse con agitación
• El riesgo de discinesia tardía es mayor en los adultos mayores, especialmente en las mujeres de edad avanzada ^[9]

Nombres comerciales

• EE. UU.: Rexulti ^[9]
  • En la práctica, solo la marca: hay doce solicitudes de genéricos aprobadas, pero ningún genérico figura con precio en la encuesta nacional de costes de adquisición a octubre de 2026 ^[8,89]
    • Con la exclusividad pediátrica, las patentes se extienden hasta junio de 2029 (sustancia) y abril de 2033 (una patente de producto) ^[89]
• Canadá: Rexulti ^[29]
• Otros países/regiones: Rxulti (Unión Europea); Rexulti (Japón, Australia, Suiza); Rexulti, Brexil, Laplex, Brexan y Bremidan (Argentina); ningún producto del Reino Unido figura en el electronic medicines compendium (emc) ^{[25,30,90–95]}
• Diferencias prácticas entre las fichas técnicas consultadas:
  • La depresión como tratamiento adyuvante es una indicación únicamente en las fichas de EE. UU., Canadá, Japón y Argentina ^{[9,25,29,30,90–92]}
  • La agitación en la demencia de tipo Alzheimer está aprobada en EE. UU. y Japón; en Canadá, Australia y Suiza, solo tras el fracaso de las medidas no farmacológicas (Canadá exige además conducta agresiva); no está aprobada en la UE ^{[9,25,29,30,90,91]}
  • Al igual que la ficha de EE. UU., las de la UE y Suiza cubren la esquizofrenia a partir de los 13 años; las de Canadá y Australia, solo en adultos ^{[9,25,29,30,91]}
  • La ficha japonesa establece para todas las indicaciones dosis de 2 mg/día o inferiores, la mitad del máximo de 4 mg en esquizofrenia de EE. UU., y emplea 1 mg como dosis habitual en la agitación asociada a demencia ^[9,90]

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