Guía de esketamina: farmacología, indicaciones, pautas de dosificación y efectos adversos

En resumen

La esketamina es un antagonista del receptor NMDA administrado por vía intranasal para la depresión resistente al tratamiento y la depresión mayor con ideación suicida. Su principal ventaja clínica es el rápido inicio del efecto antidepresivo (en el plazo de 24 horas), más rápido que el de los antidepresivos tradicionales, aunque la eficacia a largo plazo sigue siendo incierta. Debido a los riesgos de disociación, sedación, elevación de la presión arterial y potencial de uso indebido, la esketamina requiere una administración y monitorización especializadas a través del programa REMS.

• Cuándo considerar añadir esketamina:
  • Cuando se requiere una respuesta rápida (inicio a las 24 horas frente a semanas con los antidepresivos tradicionales)
  • Para la depresión resistente al tratamiento tras el fracaso de ≥2 ensayos adecuados con antidepresivos
  • Como «acelerador de respuesta» en la fase aguda, mientras se espera que los antidepresivos orales hagan efecto
  • Cuando los antidepresivos estándar no han sido tolerados o han fracasado
• La esketamina puede no ser apropiada cuando:
  • El paciente no puede asistir a las sesiones de tratamiento en consultorio requeridas con monitorización
  • Existen factores de riesgo cardiovascular (especialmente hipertensión no controlada)
  • Antecedentes de psicosis o trastornos por uso de sustancias
  • Compromiso respiratorio
  • Preocupaciones relacionadas con el costo o la accesibilidad (requiere un centro certificado por REMS)
  • El mantenimiento a largo plazo es el objetivo principal (datos a largo plazo limitados)

Farmacodinámica y mecanismo de acción

• Mecanismo primario: antagonista no competitivo y no selectivo del receptor NMDA ^[1,2]
  • La esketamina (S-enantiómero) presenta una afinidad por el receptor NMDA 2-3 veces mayor que la R-ketamina ^[2,3]
  • Se une al sitio de unión de la fenciclidina (PCP) dentro del poro del canal del receptor NMDA, bloqueando la entrada de calcio inducida por glutamato ^[4]
  • Inhibe preferentemente los receptores NMDA en las interneuronas GABAérgicas, lo que conduce a la desinhibición y al aumento del disparo de neuronas excitadoras ^[5]
• Modulación del receptor AMPA
  • Potencia indirectamente la señalización del receptor AMPA al bloquear los receptores NMDA; este desplazamiento en la señalización glutamatérgica podría ser determinante para los efectos antidepresivos rápidos ^[5–7]
• Efectos secundarios sobre la plasticidad cerebral
  • Aumenta la liberación de BDNF, lo que podría explicar los efectos sinaptogénicos y antidepresivos rápidos ^[5,6]
  • Activa la vía de señalización mTOR, dando lugar a una mayor síntesis de proteínas y formación de espinas dendríticas en la corteza prefrontal ^[8,9]
  • Estos efectos de neuroplasticidad contrastan con los antidepresivos convencionales, que requieren semanas para lograr adaptaciones similares ^[9]
• Dianas farmacológicas secundarias: receptores opioides
  • Se une a los receptores opioides mu (μ, MOR: receptores opioides mu), kappa (κ) y delta (δ) con baja afinidad (10-20 veces menor que por los receptores NMDA) ^[5,6]
    • La afinidad por los receptores kappa y delta es generalmente aún menor
  • El papel de las interacciones opioides en los efectos antidepresivos de la esketamina sigue siendo objeto de debate, con evidencia contradictoria procedente de estudios con naltrexona y análisis genéticos ^[5,7,10]
• Interacciones adicionales con receptores
  • Actividad inhibitoria débil sobre los transportadores de monoaminas (SERT, NET, DAT) ^[5,11]
  • Actividad agonista débil sobre los receptores dopaminérgicos D2 y actividad antagonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT3 ^[11]

Farmacocinética

Metabolismo

• La esketamina se metaboliza principalmente por oxidación a través de CYP2B6 y CYP3A4 ^[1,12]
• Las vías menores implican CYP2C19 y CYP2C9
• Los niveles de esketamina pueden aumentar con:
  • Inhibidores de CYP3A4
    • Claritromicina, ketoconazol, itraconazol
  • Inhibidores de CYP2B6
    • Ticlopidina
• Los niveles de esketamina pueden disminuir con:
  • Inductores de CYP3A4
    • Carbamazepina, rifampicina, hierba de San Juan.
• Sin embargo, no se justifica el ajuste de dosis de esketamina en pacientes que toman un inhibidor de CYP2B6 o CYP3A4, ni un inductor de CYP3A4 o CYP2B6 ^[13]
• No se prevé que la esketamina altere significativamente el metabolismo de otros fármacos mediante la inhibición o inducción de enzimas CYP a las dosis estándar de antidepresivos ^[1,14]
• Interacciones farmacológicas:
  • Depresores del SNC
    • El uso concomitante puede aumentar la sedación
    • Se recomienda una monitorización estrecha cuando se usa junto con depresores del SNC (benzodiazepinas, opioides, alcohol) ^[1]
  • Psicoestimulantes y IMAO
    • Pueden potenciar los efectos hipertensivos
    • Se requiere una monitorización estrecha de la presión arterial con el uso concurrente de psicoestimulantes o IMAO ^[1]
  • Corticosteroides nasales o descongestionantes
    • Pueden reducir el efecto terapéutico de la esketamina intranasal
    • Administrar al menos 1 hora antes de la esketamina los días de tratamiento ^[1]
• Nota: la esketamina puede dar lugar a resultados falsos positivos de metadona en inmunoensayos de orina. Se recomienda realizar pruebas confirmatorias ante resultados positivos ^[1]

Vida media

• Esketamina
  • Vida media de eliminación de aproximadamente 7-12 horas, aumentada en el deterioro hepático moderado ^[1]
  • Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax): 20-40 minutos tras la administración ^[1]
• La vida media de la noresketamina (metabolito activo) es de aproximadamente 8 horas ^[5]

Formas farmacéuticas

Formas farmacéuticas

• Dispositivo de spray intranasal (Spravato)
  • 28 mg por dispositivo (administra dos pulverizaciones de 14 mg cada una)

Aspectos logísticos

• Requiere certificación del programa REMS para su dispensación
• Debe administrarse bajo supervisión directa de un profesional de la salud
• Aspectos prácticos del dispositivo:
  • No cebar el dispositivo antes de su uso
  • Utilizar 2 dispositivos (para una dosis de 56 mg) o 3 dispositivos (para una dosis de 84 mg), con un descanso de 5 minutos entre el uso de cada dispositivo
• Preparación del paciente ^[1]
  • Evitar alimentos al menos 2 horas antes de la administración
  • Evitar la ingesta de líquidos al menos 30 minutos antes de la administración
  • Administrar corticosteroides nasales o descongestionantes (si fuera necesario) al menos 1 hora antes de la esketamina
  • El paciente no debe conducir el día de la administración
• Monitorización durante la administración ^[1]
  • Evaluar la presión arterial antes de la administración
  • Reevaluar la presión arterial aproximadamente 40 minutos después de la dosis
  • Monitorizar el estado respiratorio (incluyendo pulsioximetría) durante al menos 2 horas
  • El paciente podrá recibir el alta únicamente si se encuentra clínicamente estable durante al menos dos horas tras la administración

Indicaciones

Indicaciones aprobadas por la FDA

Depresión resistente al tratamiento (TRD)

• La esketamina está indicada para la TRD en adultos que no han respondido a al menos dos ensayos diferentes con antidepresivos a dosis adecuadas y durante una duración suficiente en el episodio depresivo actual ^[1,15]
• Aprobada tanto en monoterapia como en combinación con un antidepresivo oral ^[1]
• Opción de tratamiento de segunda línea como medicación adyuvante para la depresión difícil de tratar, según las últimas guías CANMAT ^[16]
• Inicio de acción:
  • Inicio de acción rápido en las primeras 24 horas, con mejoría clínica más precoz que la de los antidepresivos tradicionales ^[17,18]
  • Efecto temprano significativo aunque modesto (24 horas): tamaño del efecto 0,33 ^[19]
  • Algunos autores sugieren que la esketamina podría actuar como acelerador de la respuesta.
    • Podría emplearse inicialmente para lograr una mejoría más rápida y suspenderse una vez alcanzada la respuesta ^[19]
• Eficacia a largo plazo:
  • La eficacia a largo plazo sigue siendo inconclusa, con evidencia de disminución del efecto con el tiempo ^[17,19,20]
    • Resultados a corto y medio plazo (evidencia de metaanálisis)
      • Declive progresivo en los tamaños del efecto: 0,33 a las 24 horas → 0,25 en la semana 1 → 0,15 en la semana 2 → 0,23 en la semana 4 ^[19]
      • La mayoría de los ensayos (5 de 6) fueron negativos en la semana 4 para los criterios de valoración primarios ^[19]
      • El ensayo de mantenimiento SUSTAIN-1 mostró elevadas tasas de recaída tras la suspensión, con posibles efectos de abstinencia que contribuyeron a la recaída ^[19]
    • Datos de extensión a largo plazo (estudio SUSTAIN-3):
      • Tasas de remisión del 49-50 % a los 2 años (seguimiento de más de 5 años, 3.777 pacientes-año) ^[21]
    • Consideraciones prácticas:
      • La mayoría de los pacientes (75 % de las visitas) requieren una dosificación frecuente (semanal o cada 2 semanas)
      • Esto plantea interrogantes sobre la sostenibilidad y la viabilidad a largo plazo
• Dosificación:
  • Fase de inducción (semanas 1-4)
    • Dosis inicial: 56 mg dos veces por semana
    • Puede aumentarse a 84 mg dos veces por semana según la eficacia y la tolerabilidad
  • Fase de mantenimiento (semana 5 en adelante)
    • Semanas 5-8: 56 mg u 84 mg una vez por semana
    • Semana 9 en adelante: 56 mg u 84 mg una vez por semana o una vez cada 2 semanas
    • Utilizar la frecuencia eficaz más baja para mantener la respuesta o la remisión ^[1]
  • Evaluar periódicamente el beneficio terapéutico para determinar la necesidad de continuar el tratamiento

Trastorno depresivo mayor (TDM) con ideación o conducta suicida aguda

• Indicada para la reducción rápida de los síntomas depresivos en adultos con TDM que presentan ideación suicida con intención ^[1,22]
• Se utiliza en combinación con un antidepresivo oral
  • Puede proporcionar alivio sintomático agudo mientras los antidepresivos convencionales comienzan a ejercer su efecto ^[17]
• No sustituye a la hospitalización cuando esta está indicada ^[1]
• Evidencia contradictoria:
  • Una revisión sistemática y metaanálisis reciente no encontró un efecto significativo sobre la suicidalidad en ningún momento del seguimiento (tamaño del efecto 0,10 en los días 2-5; 0,04 en la semana 4), lo que pone en cuestión esta indicación ^[19]
• Dosificación:
  • Dosis inicial:
    • 84 mg dos veces por semana durante 4 semanas
    • La dosis puede reducirse a 56 mg dos veces por semana según la tolerabilidad
  • Reevaluar para determinar la necesidad de continuar el tratamiento con esketamina.
    • Su uso más allá de las 4 semanas no ha sido evaluado sistemáticamente para esta indicación ^[1]

Usos fuera de indicación

Depresión bipolar

• No se recomienda para uso rutinario en la depresión bipolar
• Varias revisiones sistemáticas reportan resultados prometedores para la ketamina racémica, con tasas de respuesta del 48-55 % y tasas de remisión del 30-50 % ^[23,24]
• Los datos específicos de esketamina siguen siendo escasos, ya que la mayoría de las revisiones sistemáticas no separan los resultados por compuesto
• Se recomienda precaución debido al riesgo teórico de viraje del estado de ánimo en pacientes bipolares ^[23,24]

Efectos adversos

Efectos adversos más frecuentes

Neurológicos/psiquiátricos

• Disociación (28 % en TRD, 48 % en TDM con ideación suicida)
  • Efecto adverso más frecuente y principal causa de discontinuación del tratamiento en TDM con ideación suicida ^[1,15]
  • Puede incluir cambios perceptivos transitorios, despersonalización y desrealización.
  • Generalmente se inicia poco después de la administración y se resuelve en un plazo de 2 horas; se atenúa con administraciones repetidas ^[15,25]
  • Las tasas reportadas son más elevadas cuando se utilizan escalas estructuradas en las evaluaciones clínicas ^[1]
• Mareos (22 % en TRD, 45 % en TDM con ideación suicida) ^[1,26]
• Sedación/somnolencia (incidencia del 6-29 %) ^[1]
  • Se recomienda monitorización durante al menos dos horas tras la administración, dado el riesgo de sedación tardía o prolongada
  • Entre el 0,3 % y el 0,4 % de los pacientes tratados con esketamina pueden presentar pérdida de conciencia
  • Los pacientes no deben conducir ni operar maquinaria hasta el día siguiente, tras haber descansado adecuadamente ^[1]
  • Las tasas reportadas son más elevadas cuando se utilizan escalas estructuradas en las evaluaciones clínicas ^[1]
• Cefalea (incidencia del 19 %)
• Disgeusia (alteración del gusto) (incidencia del 4-20 %)
• Ansiedad (incidencia del 10-15 %)
• Deterioro cognitivo (incidencia del 11-13 %) ^[26]
  • Pueden producirse déficits cognitivos transitorios, observados típicamente en los primeros 40 minutos tras la dosis, con recuperación hasta los valores basales en aproximadamente 2 horas.
  • Los efectos a largo plazo sobre la función cognitiva con el uso repetido no están completamente caracterizados.
    • La función cognitiva se mantuvo estable o mejoró ligeramente durante períodos de tratamiento prolongado en ensayos clínicos abiertos de 1 año y 3 años ^[25,27]

Cardiovasculares

• Aumento de la presión arterial (5 %; incluyendo hipertensión)
  • Características
    • Elevaciones transitorias y dependientes de la dosis, con un pico a los 40 minutos tras la dosis y una duración de ~4 horas.
    • Incrementos típicos: 7-10 mmHg en la presión sistólica, 4-6 mmHg en la diastólica ^[1]
    • Entre el 3-19 % de los pacientes experimentan aumentos sustanciales (≥40 mmHg en sistólica y/o ≥25 mmHg en diastólica) en la primera 1,5 horas ^[1]
    • Pueden producirse aumentos sustanciales incluso si con dosis previas se observaron efectos menores ^[1]
  • Monitorización de la presión arterial requerida
    • Evaluar la PA antes de cada administración
    • Monitorizar durante al menos 2 horas tras la dosis, con medición alrededor de los 40 minutos posteriores
    • Continuar la monitorización hasta que los valores desciendan a niveles aceptables ^[1]
  • Crisis hipertensiva
    • Las elevaciones graves de la presión arterial, aunque infrecuentes, pueden requerir intervención de urgencia
    • Contraindicado en pacientes para quienes los aumentos de PA representen riesgos graves
    • Se recomienda una monitorización reforzada en pacientes con antecedentes de encefalopatía hipertensiva
    • Requiere atención especial en caso de uso concomitante de psicoestimulantes o IMAO ^[1]
    • Considerar posponer el tratamiento en pacientes con PA elevada (>140/90 mmHg)
    • Usar con precaución en pacientes con otras afecciones cardiovasculares o cerebrovasculares

Gastrointestinales

• Náuseas (incidencia del 25-32 %) ^[1]
  • Efecto adverso gastrointestinal más frecuente
  • Generalmente transitorio, con resolución el mismo día y una duración mediana inferior a 1 hora
  • Puede minimizarse mediante ayuno durante al menos 2 horas antes de la administración ^[1]
• Vómitos (incidencia del 6-12 %) ^[1]
  • También se resuelven habitualmente el mismo día

Otros efectos adversos frecuentes

• Vértigo (incidencia del 3-23 %)
• Hipoestesia (incidencia del 4 %-13 %)
• Fatiga (incidencia del 4-11 %)
• Sensación de embriaguez (incidencia del 4-7 %)
• Síntomas del tracto urinario (polaquiuria, disuria, urgencia miccional, nicturia) (incidencia del 2-3 %) ^[1]

Efectos adversos graves

• Depresión respiratoria
  • Riesgo infrecuente pero grave, con casos notificados de paro respiratorio ^[1]
  • Monitorización requerida: estado respiratorio y pulsioximetría durante ≥2 horas tras la dosis; alta únicamente tras confirmar estabilidad clínica ^[1]
  • Mayor riesgo: uso concomitante de depresores del SNC y función respiratoria comprometida ^[1]
• Cistitis ulcerativa/intersticial
  • Casos notificados con el uso prolongado de ketamina fuera de indicación; infrecuente con esketamina terapéutica (1,1 % de los eventos adversos poscomercialización) ^[28–30]
  • Se recomienda monitorización periódica de síntomas urinarios y urianálisis regulares ^[16]
• Pensamientos y conductas suicidas
  • Un metaanálisis reciente planteó preocupaciones sobre muertes y aparición de conducta suicida durante los ensayos con esketamina ^[19]
  • Datos a largo plazo de SUSTAIN-3: 9 muertes en 5 años (incluido 1 suicidio), todas consideradas no relacionadas con esketamina por los investigadores ^[21]
  • Se recomienda una monitorización reforzada para todos los pacientes, especialmente durante el inicio del tratamiento y los ajustes de dosis ^[1]
• Abuso y dependencia
  • Sustancia controlada Schedule III por su potencial de abuso
  • Pueden desarrollarse dependencia física y psicológica ^[1,31]
  • A pesar de las preocupaciones derivadas de los antecedentes de ketamina ^[32], una revisión bibliográfica reciente sugiere un riesgo real mínimo de uso indebido en entornos terapéuticos ^[33]
  • Se requieren una selección cuidadosa de los pacientes y una monitorización continua, en particular en aquellos con antecedentes de trastornos por uso de sustancias

Contraindicaciones

• Enfermedad vascular aneurismática (incluida la aorta torácica y abdominal, vasos intracraneales y arterias periféricas)
• Malformación arteriovenosa
• Antecedentes de hemorragia intracerebral
• Hipersensibilidad conocida o reacción alérgica a esketamina, ketamina o a los excipientes de la formulación ^[1]

Uso en poblaciones especiales

Embarazo

• No recomendada: los estudios en animales muestran posible daño fetal, con datos humanos limitados disponibles para su uso psiquiátrico ^[1]
• El desarrollo cerebral fetal puede verse afectado, en particular durante el tercer trimestre, según los hallazgos publicados sobre ketamina y los efectos de los antagonistas del receptor NMDA; los estudios preclínicos muestran retrasos del desarrollo y alteraciones del comportamiento neonatal ^[1,34]
• Los datos limitados procedentes de estudios de analgesia en cesárea no permiten extraer conclusiones suficientes sobre los efectos neonatales ^[35,36]

Lactancia

• La esketamina está presente en la leche materna humana ^[1]
• El fabricante no recomienda la lactancia durante el tratamiento, dado que el antagonismo del receptor NMDA afecta al rápido desarrollo cerebral del lactante ^[1]
  • La ventana de vulnerabilidad a los efectos sobre el neurodesarrollo puede extenderse hasta aproximadamente los 3 años de edad ^[1]

Insuficiencia hepática

• Insuficiencia leve a moderada (Child-Pugh clase A y B)
  • El prospecto del fabricante no contempla ajustes de dosis (la esketamina no ha sido estudiada en esta población).
  • Los pacientes con insuficiencia moderada pueden requerir una monitorización de efectos adversos durante un período más prolongado tras la administración ^[1]
• Insuficiencia grave (Child-Pugh clase C)
  • No se recomienda su uso; no ha sido estudiada en esta población ^[1]

Insuficiencia renal

• El prospecto del fabricante no contempla ajustes de dosis
• Datos de estudios limitados disponibles en pacientes con insuficiencia renal ^[1]

Pacientes de edad avanzada

• Eficacia en la depresión resistente al tratamiento (TRD) geriátrica no
  estadísticamente superior a placebo a las 4 semanas ^[1,37]
• Considere el uso de dosis iniciales más bajas (28 mg dos veces por semana durante 4 semanas)
  ^[37,38]

Nombres comerciales

* EE. UU.: Spravato – Canadá: Spravato – Otros países/regiones:
Spravato

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