En resumen
La mirtazapina potencia la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica
mediante el antagonismo de los receptores alfa-2 y el bloqueo de los receptores
5-HT2/5-HT3. Está especialmente indicada en pacientes deprimidos con insomnio,
ansiedad o disminución del apetito. A diferencia de los ISRS/IRSN, la mirtazapina
produce una disfunción sexual y efectos adversos gastrointestinales mínimos. Las
dosis más bajas (≤15 mg) son más sedantes que las dosis más altas.
- Elección de mirtazapina frente a otros antidepresivos:
- Depresión con insomnio prominente o apetito reducido, dada su acción
antagonista sobre los receptores H1 y 5-HT2/3 - Cuando la disfunción sexual es una preocupación (cambio desde
ISRS/IRSN) - En pacientes con apetito reducido o pérdida de peso
- Cuando los efectos adversos gastrointestinales limitan el uso de ISRS/IRSN
- Depresión con insomnio prominente o apetito reducido, dada su acción
- Preferir alternativas en caso de:
- Pacientes con obesidad o síndrome metabólico
- Preocupación por sedación que afecte el funcionamiento diurno
- Pacientes con insuficiencia hepática
- Antecedentes de hipotensión ortostática
Farmacodinámica y mecanismo de acción
- La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico que actúa como
antagonista de los autorreceptores y heterorreceptores α2-adrenérgicos
presinápticos centrales [1]- Este mecanismo potencia tanto la neurotransmisión noradrenérgica como
la serotoninérgica - También ha sido clasificada como antidepresivo noradrenérgico y
serotoninérgico específico (NaSSA) [2] - No inhibe directamente la recaptación de serotonina ni de noradrenalina
- Este mecanismo potencia tanto la neurotransmisión noradrenérgica como
- Efectos serotoninérgicos:
- Antagonista potente de los receptores 5-HT2 y 5-HT3 [1,3]
- La mirtazapina incrementa la neurotransmisión noradrenérgica y la
neurotransmisión serotoninérgica mediada por 5-HT1A, a pesar de no mostrar
afinidad intrínseca significativa por los receptores 5-HT1A y 5-HT1B [1,4] - Este perfil singular podría explicar su baja tasa de disfunción sexual
y de efectos adversos gastrointestinales en comparación con los ISRS [5]
- Efectos antihistaminérgicos:
- Unión a otros receptores:
Farmacocinética
Metabolismo
- Se metaboliza principalmente a través de CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 [1,10]
- Factores que pueden aumentar los niveles de mirtazapina:
- Factores que pueden disminuir los niveles de mirtazapina:
- Inductores potentes de CYP3A4:
- Tabaquismo: reduce las concentraciones por inducción de CYP1A2 [1]
- Considerar el aumento de la dosis de mirtazapina al utilizar inductores
y monitorizar el tratamiento en pacientes fumadores
- La mirtazapina debe emplearse con precaución junto con otros fármacos
que prolongan el intervalo QT, como el haloperidol, ya que el uso concomitante
puede incrementar el riesgo de prolongación del intervalo QT. - El uso concomitante de warfarina con mirtazapina puede resultar en un
aumento del INR [1]- Monitorizar el INR durante el uso concomitante de warfarina
- Agentes serotoninérgicos:
- El uso concomitante requiere una consideración cuidadosa.
- Vigilar la aparición de síndrome serotoninérgico con otros medicamentos
serotoninérgicos (ISRS, IRSN, triptanes, antidepresivos tricíclicos) - Aplica también a tramadol, triptófano y hierba de San Juan
- Contraindicada con los IMAO [11]
- Se requiere un período de lavado de 14 días tras la suspensión antes
de iniciar un IMAO - Se requiere un período de lavado de 14 días tras la suspensión de un
IMAO antes de iniciar mirtazapina
- Se requiere un período de lavado de 14 días tras la suspensión antes
Vida media
- La vida media de la mirtazapina es de aproximadamente 20-40 horas; las
mujeres presentan vidas medias de eliminación significativamente más prolongadas
que los hombres [10] - El enantiómero (–) tiene una vida media de eliminación aproximadamente
el doble de larga que la del enantiómero (+) [1]
Formas farmacéuticas
Formas farmacéuticas
- Liberación inmediata:
- Comprimidos
- 7,5 mg, 15 mg (ranurado), 30 mg (ranurado), 45 mg
- Genérico, Remeron
- Comprimidos bucodispersables
- 15 mg, 30 mg, 45 mg
- Genérico, Remeron SolTab
- Consideraciones sobre la formulación
- Debe permanecer en el blíster hasta el momento de su uso
- No puede fraccionarse ni triturarse
- Contiene fenilalanina (componente del aspartamo)
- Comprimidos
Indicaciones
Indicaciones aprobadas por la FDA
Trastorno depresivo mayor (TDM)
- Opción de tratamiento antidepresivo de primera línea para el TDM [12,13]
- Particularmente eficaz en la depresión con alteraciones del sueño y síntomas de ansiedad, debido a su perfil receptor único [6]
- Puede ser una buena opción para pacientes con escaso apetito o pérdida de peso secundaria a la depresión [6]
- Posología:
- Dosis inicial: 15 mg una vez al día al acostarse (por sus propiedades sedantes) [1]
- Pacientes sensibles: 7,5 mg al día en pacientes con tendencia a la ansiedad [14]
- Incrementar la dosis en escalones de 15 mg a intervalos de 1-2 semanas
- Dosis objetivo: 15-45 mg/día
- Dosis máxima: 45 mg/día (aunque se han estudiado dosis de hasta 60 mg)
[15]
- Dosis inicial: 15 mg una vez al día al acostarse (por sus propiedades sedantes) [1]
Usos fuera de indicación
Trastorno de pánico
- Agente alternativo para pacientes que no responden a los ISRS [16]
- Dos estudios abiertos han demostrado eficacia en el trastorno de pánico [17,18]
- Posología:
- Dosis inicial: 15 mg una vez al día al acostarse
- Incrementar en escalones de 15 mg a intervalos de ≥1 semana
- Dosis objetivo: 30 mg/día (promedio en ensayos clínicos)
- Dosis máxima: 45 mg una vez al día [19]
Disfunción sexual asociada a los ISRS
- Un metaanálisis mostró tasas significativamente menores en comparación con los ISRS
[20]
y otros antidepresivos [21] - Dos estrategias posibles de manejo:
- Estrategia 1: Cambio a mirtazapina
- Antes de realizar el cambio, considerar un período de observación expectante de 2-8 semanas, ya que los efectos adversos sexuales pueden resolverse espontáneamente [21]
- Al realizar el cambio, utilizar una pauta adecuada (reducción cruzada a lo largo de 1-2 semanas o cambio inmediato) [22]
- Iniciar y titular la mirtazapina hasta alcanzar la dosis terapéutica según la indicación principal
- Estrategia 2: Terapia complementaria
- Estrategia 1: Cambio a mirtazapina
Efectos adversos
Efectos adversos frecuentes
- Somnolencia (incidencia del 54 %)
- Aumento de peso (incidencia del 12 %)
- Se encuentra entre los antidepresivos con mayor impacto sobre el peso [27]
- A corto plazo (4-12 semanas): ganancia media de 1,74 kg
- A largo plazo (≥4 meses): ganancia media de 2,59 kg
- Impacto significativo a largo plazo:
- Mecanismo: relacionado con el bloqueo del receptor H1 antihistamínico y los efectos sobre el receptor 5-HT2C [30]
- Monitorear el peso de forma periódica, especialmente durante los primeros meses de tratamiento
- Considerar antidepresivos alternativos en:
- Pacientes con obesidad o síndrome metabólico
- Casos en los que el aumento de peso pueda agravar comorbilidades
- Se encuentra entre los antidepresivos con mayor impacto sobre el peso [27]
- Aumento del apetito (incidencia del 17 %) [1,31]
- Sequedad bucal (incidencia del 25 %) [1]
- Estreñimiento (incidencia del 13 %) [1]
- Mareos (incidencia del 7 %) [1]
- Dislipidemia
- Aumento del colesterol (incidencia del 15 %) [1]
- Elevación de triglicéridos (incidencia del 6 %)
- Los estudios respaldan la hipótesis de que la mirtazapina ejerce efectos farmacológicos directos sobre el metabolismo lipídico, independientemente del aumento de peso [35]
- Considerar la determinación del perfil lipídico basal y su monitorización periódica
- Hiponatremia (incidencia del 3-4 %) [36]
Efectos adversos graves
- Alteraciones hematológicas
- Agranulocitosis y neutropenia grave
- Efecto adverso poco frecuente pero grave
- El inicio osciló entre 1 día y 8 meses tras el inicio del tratamiento, con la mayoría de los casos presentándose en el primer mes desde el comienzo de la mirtazapina [38]
- El mecanismo no se comprende bien; las vías propuestas involucran la destrucción inmunomediada de neutrófilos y efectos tóxicos directos sobre las células precursoras de la médula ósea [38,39]
- Vigilar signos de infección (fiebre, odinofagia, síntomas pseudogripales) [1]
- Discontinuar si el recuento de leucocitos disminuye de forma significativa [1]
- Trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos [40,41]
- No dependiente de la dosis
- El mecanismo inmunológico involucra anticuerpos dependientes del fármaco que se unen a los complejos de glucoproteína IIb/IIIa plaquetaria [42]
- Agranulocitosis y neutropenia grave
- Síndrome serotoninérgico
- El riesgo aumenta con otros fármacos serotoninérgicos
- También se ha descrito de forma excepcional en monoterapia a dosis terapéuticas [43]
- Algunos clínicos sostienen que el perfil de unión a receptores de la mirtazapina, que no incrementa de forma significativa los niveles sinápticos de serotonina, hace mecanísticamente improbable que el fármaco cause toxicidad serotoninérgica verdadera, y sugieren que los casos descritos podrían corresponder a una clasificación errónea de otros efectos adversos [44,45]
- Utilizar con precaución al combinar mirtazapina con fármacos serotoninérgicos, especialmente al iniciar el tratamiento o al realizar ajustes de dosis [1]
- Activación de manía/hipomanía
- Prolongación del intervalo QT
- Síndrome de discontinuación
- Los IRSN, la paroxetina y la mirtazapina presentan el mayor riesgo entre los antidepresivos [50]
- Los síntomas pueden incluir mareos, náuseas, ansiedad y alteraciones del sueño [1,51]
- Las manifestaciones poco frecuentes incluyen manía/hipomanía inducida por la retirada y prurito [52,53]
- El mecanismo se atribuye a la retirada brusca del bloqueo de los receptores 5-HT2/5-HT3; el rebote del receptor H1 puede causar mareos [54]
- Se recomienda una reducción gradual de la dosis para minimizar el riesgo [1]
Otros efectos adversos
- Hipotensión ortostática
- Trastornos del movimiento inducidos por fármacos
- Acatisia
- Más frecuente a dosis altas (30 mg/día) [ [56]; [57,58]
- Se han utilizado dosis bajas para tratar la acatisia inducida por antipsicóticos, posiblemente debido al bloqueo del receptor 5-HT2A [59]
- El mecanismo probablemente está relacionado con el bloqueo del receptor α2-adrenérgico [57]
- El inicio es variable: desde inmediato (dosis única) hasta tardío (hasta 20 años de tratamiento) [56]
- Distonía y discinesia
- Síndrome de piernas inquietas
- Asociado a la modulación serotoninérgica [62]
- Acatisia
Uso en poblaciones especiales
Embarazo
- Seguridad en el primer trimestre
- Complicaciones del embarazo
- Posible aumento del riesgo de parto prematuro (13 % frente al 2 % en controles) [65]
- Sin aumento del riesgo de:
- Adaptación neonatal
Lactancia
- La mirtazapina está presente en la leche materna [1,70]
- Generalmente se considera aceptable durante la lactancia debido a la mínima exposición del lactante [71]
- Los lactantes amamantados deben ser monitorizados en cuanto a [71]
- Sedación
- Dificultades en la alimentación.
- Adecuación del aumento de peso.
- Desarrollo
- Al iniciar tratamiento antidepresivo en pacientes sin tratamiento previo:
Insuficiencia hepática
- La mirtazapina debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática alterada [1]
- Cirrosis leve a moderada (Child-Pugh clase A/B)
- Child-Pugh clase C [75]
- Considerar fármacos alternativos
- Si el uso es imprescindible:
- Iniciar con el 50 % de la dosis habitual
- Dosis máxima: 30 mg/día
- Monitorización estrecha imprescindible
Insuficiencia renal
- ClCr ≥30 mL/minuto [1]
- No se requiere ajuste de dosis
- ClCr <30 mL/minuto y hemodiálisis/diálisis peritoneal [1,76]
- Inicial: 7,5 a 15 mg una vez al día
- Titular lentamente con monitorización estrecha
- Aclaramiento reducido en aproximadamente un 50 % en insuficiencia grave
Pacientes de edad avanzada
- Considerar dosis iniciales más bajas (7,5 mg una vez al día) [1]
- Aclaramiento reducido (40 % menor en varones de edad avanzada y 10 % menor en mujeres de edad avanzada) [1]
- Los pacientes de edad avanzada pueden presentar un mayor riesgo de hiponatremia con mirtazapina, aunque la incidencia es menor en comparación con otros antidepresivos [1,37]
Pacientes con
fenilcetonuria
- Los comprimidos bucodispersables de mirtazapina (Remeron SolTab) contienen fenilalanina (procedente del aspartamo) [1]
Nombres comerciales
- EE. UU.: Remeron, Remeron SolTab
- Canadá: APO‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina, Auro‐Mirtazapina OD,
MYLAN‐Mirtazapina, NRA‐Mirtazapina, PMS‐Mirtazapina, PRO‐Mirtazapina,
Remeron, Remeron RD, SANDOZ Mirtazapina, TEVA‐Mirtazapina - Otros países/regiones: Actizipine, ADCO Mirteron, Alpreak, Amirel,
Amiron, Aprimertaz, Arintapin, Auromirta oro, Aurozapine, Avanza,
Bilanz, Calixta, Ciblex, Combar, Comenter, Contrelmin, Conalpin,
Depreram, Dinertone, Deprezapina, Divaril, Elaxine, Esprital, Exania,
Epilfarmo, Farmapina, Itazpam, Jeta, Jewell, Kang duo ning, M zap,
Matiz, Maz, Mazipine, Melinton, Mira, Miramind, Mirap, Miradep, Miraz,
Mirazagen, Mirazep, Mirdep, Mirfast, Miro, Miron, Mirnite, Mirpine,
Mirsol, Milta, Milta od, Mipine, Mirt, Mirtabene, Mirtachem, Mirtalab,
Mirtalich, Mirtagen, Mirtagamma, Mirtamerck, Mirtamylan, Mirtamor,
Mirtan, Mirtapax, Mirtaril, Mirtatsapiini ennapharma, Mirtatsapiini
Teva, Mirtastad, Mirtastadin, Mirtawin, Mirtax, Mirtel, Mitaprex,
Mitapin, Mitocent, Mitpin, Mitraford, Mitrazac, Mzapine, Mirzaten,
Mirzaten Q Tab, Mirzagen, Mirastad, Multapine, Mirzentac, Mirzentac
od, Nasdep, Noxibel, Ociples, Ociplos, Odonazin, Orzap, Pai di sheng,
Psidep, Rapine, Ramizipine, Rapizapine, Rejoy, Reflex, Remedrint,
Remeron, Remergil, Remirta, Remirta oro, Remeron soltab, Rezam, Redepra,
Remixil, Ramure, Saxib, Segmir, Shakes, Sypine, Sinmaron, Smilon,
Tazepin, Tazamel, Tasomin, Terladep, Tazip, Tizapine, Trimazimyl, U
Mirtaron, U-Zepine, Valdren, Velorin OD, Vastat, Vastat flas, Zapsy,
Zania, Zatimar, Zemer, Zapimert, Zapex, Zestat, Zimvaken, Zispin,
Zismirt, Zispin soltab, Zulin, Zuleptan, Zamir 15, Zamir 30, Zymron,
Zipdep, Zapmir
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