Versión de texto
Posología en la esquizofrenia
Flavio Guzman, M.D.: Dr. Kane, ¿cómo ha evolucionado su concepción de la posología adecuada en la esquizofrenia a lo largo de su carrera? ¿Hubo algún hallazgo que le hiciera replantearla?
John Kane, M.D.: Muchos pacientes con esquizofrenia en el primer episodio responden bien a la medicación antipsicótica. La monitorización terapéutica de fármacos (TDM) tiene un papel en la determinación de la dosis óptima para cada paciente, aunque su uso no está muy extendido, salvo en el caso de la clozapina.
A lo largo de los años también hemos aprendido que algunos pacientes responden a dosis inferiores a las que se anticipaba inicialmente, tanto en el tratamiento agudo como en el de mantenimiento. La titulación de la dosis sigue siendo un reto individualizado.
La incorporación de medicamentos con mejor tolerabilidad en cuanto a efectos secundarios neurológicos también ha ampliado la posibilidad de ajustar la posología de maneras que estaban más limitadas con algunos agentes de primera generación.
Uno de los mayores desafíos es determinar qué hacer cuando un paciente no responde a lo que parece una dosis adecuada. Las preguntas clave son:
- ¿Está tomando el paciente la medicación?
- ¿Está absorbiendo y metabolizando el medicamento de una manera inusual?
En este punto es donde la monitorización terapéutica de fármacos desempeña un papel importante. No existe evidencia sólida de que aumentar las dosis por encima del rango terapéutico mejore la eficacia, ni de que cambiar de un medicamento a otro —excepto a clozapina— sea probable que aporte un beneficio adicional.
La clozapina desempeña un papel fundamental en el manejo de los pacientes con resistencia al tratamiento. En mi opinión, es necesario aprovechar mejor la monitorización terapéutica de fármacos para determinar si un paciente alcanza niveles plasmáticos terapéuticos, lo que aporta información clínica de gran relevancia.
Descargar el PDF y otros archivos
TDM: el mayor obstáculo para su uso sistemático
Flavio Guzman, M.D.: ¿Cuáles son los principales obstáculos para que la TDM se convierta en una práctica sistemática en psiquiatría? ¿Y qué contribuiría realmente a cambiar esa situación?
John Kane, M.D.: Es algo así como un círculo vicioso. No disponemos de datos suficientes sobre los rangos terapéuticos de algunos medicamentos, lo que puede desincentivar a los clínicos; pero si los clínicos no demandan más datos para orientar su práctica, es poco probable que esos datos se generen.
La accesibilidad es también una barrera importante. Las herramientas en el punto de atención serían de gran valor. Actualmente, los clínicos se desaniman ante el hecho de que los resultados pueden tardar muchos días o incluso semanas en obtenerse, según la institución y las capacidades del laboratorio.
Hay varios factores que contribuyen a ello, pero si hubiera que identificar uno por encima de todos los demás, sería este: la monitorización terapéutica de fármacos no se considera parte de la práctica clínica habitual.
Toma de muestras para la TDM: momento adecuado y errores frecuentes
Flavio Guzman, M.D.: Hablemos de la toma de muestras. ¿Cuándo puede confiar en un nivel y cuándo el momento de la extracción dificulta su interpretación? ¿Qué errores observa con más frecuencia?
John Kane, M.D.: Los niveles deben obtenerse, en general, 12 horas después de la última dosis. Apartarse significativamente de esa ventana dificulta la interpretación del resultado.2
Otro error frecuente es otorgar demasiado peso a un único nivel. Cuando un resultado suscita preocupación clínica, debe repetirse, especialmente cuando de él depende una decisión clínica importante.
Los niveles plasmáticos pueden fluctuar incluso en condiciones habituales. Con la clozapina, por ejemplo, una variación de entre el 20 y el 30 % de una determinación a la siguiente no es infrecuente.1
Es importante utilizar siempre el mismo laboratorio, con un riguroso sistema de control de calidad. Las consideraciones clave para una toma de muestras fiable incluyen:
- Realizar la extracción 12 horas después de la última dosis (el valle relativo para los medicamentos orales)
- Esperar a que el paciente haya alcanzado el estado estacionario, que corresponde habitualmente a cinco semividas del medicamento
- Para los medicamentos inyectables de acción prolongada: extraer la muestra justo antes de la siguiente inyección, o hasta 48-72 horas antes, para evaluar el nivel valle
Los errores más frecuentes son el momento incorrecto de la extracción, la dependencia excesiva de un único nivel no repetido y la obtención de muestras antes de haber alcanzado el estado estacionario.
Descargar el PDF y otros archivos
Esquizofrenia resistente al tratamiento
Flavio Guzman, M.D.: Tras décadas trabajando con pacientes resistentes al tratamiento, ¿cuál es la razón más frecuente por la que un paciente es erróneamente etiquetado como resistente —la llamada pseudorresistencia— y cómo se detecta?
John Kane, M.D.: La razón más habitual por la que se identifica incorrectamente a un paciente como resistente al tratamiento son los niveles plasmáticos subterapéuticos o indetectables. Antes de considerar a alguien resistente al tratamiento, es imprescindible confirmar que realmente ha estado tomando la medicación según lo prescrito.
Esto requiere o bien la monitorización terapéutica de fármacos o bien un ensayo con un antipsicótico inyectable de acción prolongada. Dicho ensayo requiere aproximadamente cuatro meses para alcanzar el estado estacionario y determinar si el paciente va a responder.
La monitorización terapéutica de fármacos es una herramienta especialmente valiosa para establecer si el paciente estaba recibiendo una dosis terapéutica de cada medicamento con el que se describe que fracasó.1 No debemos etiquetar erróneamente a un paciente como resistente al tratamiento cuando el problema real es la falta de adherencia; esta distinción clínica es de importancia crítica.
Algoritmo de TDM de la clozapina
Flavio Guzman, M.D.: La clozapina es el único antipsicótico con su propio algoritmo de TDM. Para alguien que no lo utiliza con frecuencia, ¿podría explicarnos el recorrido, desde el nivel subterapéutico hasta el nivel en rango, el supraterapéutico y el umbral de alerta?
John Kane, M.D.: La clozapina es un medicamento con consideraciones especiales: es el único agente con indicación aprobada para la esquizofrenia resistente al tratamiento y cuenta también con una indicación de la FDA para la conducta suicida. Presenta una variedad de efectos adversos y, afortunadamente, existe un corpus significativo de datos que ayuda a identificar los umbrales terapéuticos.
La clozapina debe titularse lentamente. El ritmo puede ser algo más rápido en pacientes hospitalizados que en ambulatorios:
- Pacientes hospitalizados: pueden alcanzar 200 mg en aproximadamente 16 días
- Pacientes ambulatorios: una pauta más gradual, con la que se alcanzan 200 mg después de aproximadamente 24 días
Cuando el paciente llega a 100 mg o 200 mg, muchos recomiendan esperar cinco a siete días y obtener entonces un nivel plasmático de clozapina, idealmente 12 horas después de la última dosis. Dado que la clozapina se administra habitualmente una vez al día al acostarse (QHS), una extracción 12 horas después de la dosis es apropiada.
Las guías sitúan generalmente en 350 ng/mL el umbral terapéutico, aunque algunos pacientes responden a niveles inferiores.
La evaluación clínica debe orientar siempre la interpretación:
- Observar cómo responde el paciente
- Evaluar si se está produciendo el beneficio terapéutico esperado
- Valorar la presencia de efectos adversos
Estas observaciones clínicas determinan en última instancia la dosis prescrita; la monitorización terapéutica de fármacos aporta información complementaria de importancia.
El hábito tabáquico es un dato crítico. Fumar tan solo 7-12 cigarrillos al día puede inducir completamente las enzimas CYP1A, reduciendo de forma significativa los niveles de clozapina. Si un paciente deja de fumar, los niveles plasmáticos pueden aumentar hasta un 50 %, habitualmente en el plazo de siete a ocho días tras el abandono.4
Las infecciones o los procesos inflamatorios también pueden afectar a los niveles plasmáticos de clozapina.5 En cuanto a un umbral superior de preocupación, algunos han propuesto 1.000 ng/mL como nivel potencialmente tóxico, aunque existen pacientes que toleran este nivel sin dificultad clínica.
A niveles plasmáticos más elevados, los siguientes efectos adversos son más probables y deben monitorizarse:
- Sedación
- Hipotensión ortostática
- Taquicardia
- Sialorrea
En cuanto a la norclozapina, el metabolito activo: la evidencia actual no respalda basar las decisiones clínicas en el nivel de norclozapina ni en la relación clozapina/norclozapina de forma aislada. El cociente puede reflejar la actividad CYP1A —un cambio significativo puede indicar la incorporación de un nuevo inhibidor o inductor de CYP1A— pero más allá de esa señal, el papel de la determinación de norclozapina sigue siendo limitado.
Descargar el PDF y otros archivos
Clozapina y abandono del tabaco
Flavio Guzman, M.D.: Un paciente en tratamiento con clozapina deja de fumar. ¿Qué ocurre con el nivel, con qué rapidez y cuál es la respuesta adecuada?
John Kane, M.D.: El tabaquismo tiene un impacto significativo y clínicamente relevante sobre los niveles de clozapina. Fumar tan solo 7-12 cigarrillos al día puede inducir completamente la enzima CYP1A, reduciendo de forma sustancial las concentraciones plasmáticas de clozapina.
Cuando un paciente deja de fumar, los niveles plasmáticos pueden aumentar hasta un 50 %. Este incremento suele producirse en el transcurso de siete a ocho días, a medida que la enzima recupera su actividad basal.
Los pacientes y sus familias deben ser advertidos del impacto que el tabaquismo o su abandono pueden tener sobre los niveles plasmáticos de clozapina. Es igualmente importante que comprendan que una infección también puede influir en los niveles; si un paciente ingresa en el hospital con un cuadro inflamatorio o infeccioso, debe obtenerse un nivel plasmático de clozapina.5
Cociente clozapina/norclozapina
Flavio Guzman, M.D.: En su experiencia, ¿qué información de mayor utilidad aporta el cociente clozapina/norclozapina y cómo se interpreta erróneamente con más frecuencia?
John Kane, M.D.: Ha habido considerables malentendidos en torno a este cociente. Su aplicación más útil es como marcador de la actividad CYP1A: un cambio significativo en el cociente puede indicar que se ha añadido o retirado una medicación concomitante que inhibe o induce el CYP1A. Más allá de esa señal, el cociente no tiene un papel bien establecido en el manejo clínico habitual.
Descargar el PDF y otros archivos
Referencias
- Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al. Blood Levels to Optimize Antipsychotic Treatment in Clinical Practice: A Joint Consensus Statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry. 2020;81(3):19cs13169.
- Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-2):9-62.
- Northwood K, Pearson E, Arnautovska U, et al. Optimising plasma clozapine levels to improve treatment response: an individual patient data meta-analysis and receiver operating characteristic curve analysis. Br J Psychiatry. 2023;222(6):241-245.
- Wagner E, McMahon L, Falkai P, et al. Impact of smoking behavior on clozapine blood levels – a systematic review and meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2020;142(6):456-466.
- Clark SR, Warren NS, Kim G, et al. Elevated clozapine levels associated with infection: A systematic review. Schizophr Res. 2018;192:50-56.
