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Dosis de valproato y aumento de peso
No consideraría que muchos de los efectos adversos del valproato —como la trombocitopenia, la elevación de enzimas hepáticas, el incremento de amonio sérico y la alopecia— sean dependientes de la dosis.
El aumento de peso es también un efecto adverso frecuente del valproato. Pero, ¿la magnitud de dicho aumento también depende de la dosis?
¿Podría una dosis menor de valproato minimizar el aumento de peso junto con otros factores de riesgo metabólico?
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Un nuevo estudio aporta información relevante
Afortunadamente, se publicó recientemente un nuevo estudio en el Journal of Clinical Psychiatry que aborda esta pregunta. La muestra incluyó 215 pacientes que iniciaban tratamiento con valproato con seguimiento posterior de hasta un año. La muestra se distribuyó de forma equitativa entre hombres y mujeres. Esta distribución equilibrada es digna de mención, especialmente dado que los clínicos actúan con cautela ante el mayor riesgo de malformaciones congénitas durante el embarazo.
El diagrama de dispersión revela tendencias
Un mentor me comentó en su momento que la mejor forma de abordar cualquier conjunto de datos es mediante un simple diagrama de dispersión. En este caso, si la dosis se representara en el eje X y el aumento de peso en el eje Y, se observaría una colección aparentemente aleatoria de puntos, cada uno representando a uno de los 215 sujetos. En esta nube de puntos, se observarían algunos pacientes con las dosis más altas de 2000 mg/día que perdieron un 10 % del peso corporal, y pacientes que ganaron entre un 15 % y un 20 % del peso corporal con las dosis más bajas de 500 mg o menos. Es fácil pasar por alto la correlación positiva estadísticamente significativa de 0,13 entre el aumento de peso y la dosis de valproato.
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Factores que influyen en el aumento de peso
Para que estos datos resultaran más útiles en el asesoramiento clínico, los autores implementaron un modelo de efectos mixtos lineales que controló variables como el sexo, la edad, el índice de masa corporal basal, el hábito tabáquico, el diagnóstico de trastorno esquizoafectivo o esquizofrenia, y otros medicamentos concomitantes con potencial orexígeno, incluidos los fármacos antipsicóticos.
Solo tres de estos factores resultaron significativos:
- El índice de masa corporal basal se correlacionó negativamente con el aumento de peso: los sujetos con menor IMC presentaron un mayor incremento porcentual de peso.
- El sexo femenino se correlacionó positivamente con el aumento de peso.
- La co-prescripción de otros medicamentos con potencial orexígeno también se correlacionó positivamente con el aumento de peso.
Tras controlar estos factores, los autores encontraron que cada mes adicional de tratamiento con valproato se asocia con un aumento de peso estadísticamente significativo del 0,16 % del peso corporal, lo que equivaldría a casi un 2 % tras un año de tratamiento.
Los autores también hallaron una correlación significativa entre la dosis y el aumento de peso, con un incremento del 0,5 % por cada 500 mg de valproato a lo largo del tratamiento.
En resumen, un paciente que tome 1500 mg de valproato durante un año podría esperar un aumento del 3,5 % de su peso corporal.
Para un paciente tipo de 70 kg, esto representaría 2,5 kg, o aproximadamente 2,3 kg para un paciente de 70 kg.
Beneficio de la dosis eficaz más baja
El principal valor clínico de estos hallazgos radica en la sugerencia de que parte del aumento de peso asociado al valproato podría evitarse prescribiendo la dosis eficaz más baja.
Los autores señalan una dosis de inicio de 20 mg/kg/día para pacientes con trastorno bipolar, equivalente a 1400 mg de valproato en un paciente de 70 kg.
En mi experiencia informal con clínicos en ejercicio, los pacientes suelen iniciarse con dosis diarias más bajas, típicamente 500 mg —posiblemente en dosis fraccionadas—, con ajustes posteriores basados en los niveles de ácido valproico y la respuesta clínica. Este estudio pone de relieve la utilidad del modelo de inicio con dosis bajas y escalada progresiva, con el que puede ser posible identificar la dosis eficaz mínima para reducir el aumento de peso.
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Monitorización temprana del peso: un aspecto esencial
Asimismo, los autores observaron que el aumento de peso no se distribuyó de forma homogénea a lo largo del primer año, sino que se produjo principalmente en los primeros tres meses. Mediante la implementación de un modelo segmentado (piecewise model), los autores encontraron que el aumento de peso durante los primeros tres meses fue más de cuatro veces superior, con un 0,56 % del peso corporal por mes, en comparación con el período posterior.
Este hallazgo subraya la importancia de vigilar el peso desde el inicio del tratamiento con valproato.
No se encontraron asociaciones entre la dosis de valproato y otros marcadores metabólicos —como la glucemia, los niveles lipídicos o la presión arterial— a lo largo de seis meses; sin embargo, cabe preguntarse si seis meses es un período suficiente para detectar estos efectos ante un aumento de peso moderado.
Limitaciones del estudio
Este estudio presenta algunas limitaciones, entre ellas que la dosis no fue asignada de forma aleatoria, sino determinada por factores clínicos. Resulta muy difícil controlar todos los posibles factores clínicos que podrían explicar el aumento de peso de forma independiente a la dosis de valproato.
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Conclusión
No obstante, la conclusión principal que extraigo es la sugerencia de un menor riesgo de aumento de peso y de los factores de riesgo metabólico asociados con dosis más bajas de valproato.
Esto refuerza la importancia de determinar la dosis eficaz más baja, no solo para evitar el aumento de peso, sino también otros efectos adversos.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients: A 1-Year Prospective Cohort Study
Claire Grosu, PhD; William Hatoum, PharmD; Marianna Piras, PharmD, PhD; Nermine Laaboub, PhD; Setareh Ranjbar, PhD; Franziska Gamma, MD, MSc; Kerstin J. Plessen, PhD; Armin von Gunten, MPhil, MD; Martin Preisig, MD, MPH; Philippe Conus, MD; and Chin B. Eap, PhD
Objective: The aim of this study was to evaluate valproate dose association with weight change, blood glucose, lipid levels, and blood pressure in a psychiatric population. Methods: Data from 215 patients taking valproate for up to 1 year were collected from 2 longitudinal studies that monitored metabolic variables between 2007 and 2022. Linear mixed-effect models and logistic regressions were used to analyze the associations between valproate doses and metabolic outcomes. Results: An increase in valproate dose of 500 mg was associated with a weight change of +0.52% per month over a year ( P < .001). The association between valproate dose and weight change was evident both before and after 3 months of treatment. Weight increase was greater for treatment durations of < 3 months compared to ≥ 3 months (+0.56%, P < .001 and +0.12%, P = .02 per month, respectively). Using piecewise regression, a significant association between dose and weight gain was observed in patients receiving doses equal to or above the median dose (1,300 mg/d), with a +0.50% increase in weight for each dose increment of 500 mg ( P = .004). Among men, each 500 mg dose increment was associated with weight increases of +0.59% per month ( P = .004), whereas a trend was observed for women (+0.40%, P = .09). No associations were found between valproate doses and blood glucose, lipid levels, or blood pressure over a 6-month treatment period. Conclusions: This study provides evidence that valproate dose, mainly for doses at or above 1,300 mg/d, is associated with weight gain in psychiatric patients, suggesting that the lowest effective doses should be prescribed to minimize weight gain.
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Referencia
Grosu, C.; Hatoum, W.; Piras, M.; Laaboub, N.; Ranjbar, S.; Gamma, F. et al. (2024). Associations of Valproate Doses With Weight Gain in Adult Psychiatric Patients. The Journal of Clinical Psychiatry; 85(2).
