01. Clozapina y síntomas similares al TOC: ¿cuál es la conexión?

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Clozapina y trastorno obsesivo-compulsivo: un vínculo enigmático

Analizaremos conjuntamente la relación entre el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y la clozapina.

Encontré un estudio observacional realizado por colegas de Cambridge, en el Reino Unido, publicado en el British Journal of Psychiatry, que arroja luz sobre este vínculo.

Dilema clínico: síntomas similares al TOC inducidos por clozapina

Permítame brindarle primero el contexto clínico de este estudio y explicar por qué me parece relevante.

Si prescribe clozapina, es probable que le resulte familiar el siguiente dilema clínico.

Se inicia el tratamiento con clozapina, la psicosis mejora, pero en algún momento —incluso muchos meses después— el paciente o un familiar comienza a referir pensamiento obsesivo y un aumento de las conductas de verificación.

Esto me ha ocurrido con una minoría significativa de pacientes a quienes inicié con clozapina, y siempre me pregunté si había sido mi tratamiento el causante de este fenómeno, así como qué medidas tomar al respecto.

Literatura confusa sobre la comorbilidad entre clozapina y TOC

Lamentablemente, la literatura sobre la relación entre clozapina y TOC —y deberíamos hablar en rigor de síntomas similares al TOC— es confusa y se basa esencialmente en reportes de casos y evaluaciones transversales de síntomas.

Según la cohorte específica, se encuentran en la literatura tasas elevadas de comorbilidad entre esquizofrenia y estos síntomas similares al TOC, con la tasa más alta de hasta un 50 % reportada en muestras tratadas con clozapina.

Esta comorbilidad es tan frecuente que algunos autores han propuesto un subtipo de esquizofrenia denominado trastorno esquizo-obsesivo.

El problema para interpretar esta comorbilidad y la conexión con la clozapina es un sesgo conocido como confusión por indicación.

Sabemos que cuanto más grave es el cuadro psicótico, mayor será la frecuencia de síntomas similares al TOC, y es precisamente este grupo de pacientes el que recibirá tratamiento con clozapina, generando así una aparente asociación entre clozapina y síntomas similares al TOC.

Por otro lado, no es descabellado postular que nuestra medicación podría inducir TOC, dado que utilizamos intervenciones farmacológicas para tratarlo —en particular, como es sabido, los SSRI, que en un modelo simplificado incrementan la función serotoninérgica—.

Los agentes antiserotoninérgicos como la clozapina, que bloquean los receptores 5HT1A, podrían entonces modular los circuitos cerebrales de tal forma que precipiten síntomas obsesivo-compulsivos.

Un estudio longitudinal arroja luz sobre el vínculo clozapina-TOC

Analicemos el estudio observacional naturalístico que enriquece la literatura mediante un diseño longitudinal, en lugar de una simple evaluación transversal de síntomas.

Los autores tuvieron acceso a una base de datos clínica y de investigación con información recopilada de forma rutinaria en una clínica de clozapina, que incluía 254 pacientes, con niveles séricos de clozapina y escalas de evaluación de la gravedad de la psicosis y del TOC, completadas cada dos años o cada año, respectivamente. La muestra final incluyó 196 pacientes tratados con clozapina, dado que no todos contaban con datos completos de gravedad del TOC y de la psicosis en particular; es decir, aproximadamente 200 personas.

Un tamaño muestral razonable. Cada participante fue seguido durante casi tres años en promedio. Y para aproximadamente la mitad de la muestra también se disponía de datos genéticos, lo que permitió examinar variantes genéticas en la vía serotoninérgica.

Cuatro hallazgos principales del estudio longitudinal

El estudio arrojó cuatro hallazgos principales.

1. Los síntomas similares al TOC, en particular las conductas de verificación, fueron frecuentes en la evaluación basal, con una prevalencia del 38 % de los pacientes, lo cual es muy consistente con la literatura.
2. La gravedad de la psicosis se correlacionó con la gravedad de los síntomas similares al TOC, resultado también concordante con la literatura.
3. El efecto de la psicosis sobre las conductas de verificación fue indirecto y estuvo mediado por el pensamiento obsesivo. Esto sugiere que la psicosis per se no conduce directamente a la verificación compulsiva; se requieren estas obsesiones como paso intermedio.
4. Al examinar el papel de la clozapina, se encontró una correlación entre la dosis y los niveles plasmáticos de clozapina y las compulsiones de verificación, pero no con el pensamiento obsesivo. Lamentablemente, el análisis genético no aportó resultados concluyentes, probablemente debido a limitaciones en el tamaño muestral.

Limitaciones y consideraciones del estudio longitudinal

En un principio me entusiasmé porque asumí que este estudio de cohorte contaba con datos previos y posteriores al inicio de la clozapina. Sin embargo, ese no es el caso.

Todos los pacientes ya estaban en tratamiento con clozapina en la evaluación basal, si interpreté correctamente la metodología. Por lo tanto, creo que aún no tenemos certeza sobre si la clozapina puede inducir TOC de novo y, en caso de que lo haga, cuál es su frecuencia.

Honestamente, también considero que la evaluación clínica y la distinción entre psicosis y pensamiento obsesivo pueden ser bastante difíciles, y eso constituye un factor a tener en cuenta cuando se estudian síntomas longitudinalmente en una cohorte de pacientes psiquiátricos con enfermedad importante. Permítame señalar dos consideraciones al respecto.

• Fenomenológicamente, los pensamientos obsesivos y la inserción del pensamiento tienen en común que se trata de pensamientos intrusivos desde la perspectiva del paciente —experiencias percibidas como pensamientos no deseados—; lo que diferirá es únicamente la interpretación acerca de su origen y causa.
• En las obsesiones, los pensamientos intrusivos son vivenciados como disfóricos y como producto de la propia mente del paciente. En la psicosis, los pensamientos intrusivos son experimentados como provenientes del exterior y pueden incluso ser atribuidos a una entidad externa, como el gobierno. Esta distinción —que es fundamental, dado que conduce a dos diagnósticos distintos: psicosis, por un lado, o ansiedad, obsesiones y TOC, por otro— no siempre es clara, y los pacientes con TOC grave y escasa introspección pueden presentar un cuadro de apariencia francamente psicótica. Se trata, en definitiva, de una consideración diagnóstica de gran importancia.

Para complejizar aún más el panorama, creo que cierto grado de conducta verificatoria también es muy frecuente en personas con esquizofrenia debido a la inflexibilidad cognitiva, y esta conducta suele ser catalogada como obsesiva.

En ocasiones, estos rasgos de personalidad son de larga data y no representan nada nuevo, pero quedan enmascarados por la psicosis y, por así decirlo, se «descubren» a medida que los pacientes mejoran y pueden prestar atención a aspectos distintos de la psicosis.

Dos fases de los síntomas similares al TOC en la psicosis

Aun así, el estudio me parece valioso, ya que sugiere lo siguiente.

En realidad, existen dos fases para los síntomas similares al TOC en la psicosis.

La primera fase consiste en una conducta de verificación orientada a un objetivo comprensible —la búsqueda de seguridad—, que forma parte de la paranoia florida y que cualquiera de nosotros podría presentar en esas circunstancias.

«¿Está la puerta cerrada ante posibles intrusos?» es una preocupación razonable si uno se siente perseguido. No es un hábito. Esta primera fase de preocupación paranoide y la conducta de verificación asociada no están relacionadas con la clozapina.

A medida que los pacientes se tornan menos psicóticos, las conductas de seguridad vinculadas a la psicosis desaparecen en muchos de ellos, aunque no en todos; algunos continúan verificando en respuesta a lo que ahora son más bien obsesiones y compulsiones, puesto que la paranoia ha remitido y las comprobaciones de seguridad ya no son necesarias.

Podría decirse que la conducta de verificación que era comprensible y funcional durante un período de psicosis florida puede volverse habitual y carecer ya de sentido.

Y el estudio parece indicar que, en esta segunda fase, la clozapina podría contribuir farmacológicamente facilitando la formación de este hábito de verificación compulsiva.

Implicaciones clínicas y recomendaciones

Esta es mi conclusión clínica.

Si el modelo de dos fases es correcto, una reducción de la dosis de clozapina —cuando sea clínicamente viable— podría ser beneficiosa, de modo que se interfiera lo menos posible con el entrenamiento en reversión de hábitos destinado a eliminar esta conducta de verificación que fue desencadenada inicialmente por la paranoia.

El modelo también sugiere que la simple suspensión de la clozapina no haría desaparecer por sí sola la conducta de verificación, ya que esta representa un hábito aprendido que debe desaprenderse. Sería necesario tratarlo de forma independiente mediante entrenamiento en reversión de hábitos.

En mi práctica clínica habitual, reduzco la dosis de clozapina en la medida de lo posible y luego trato la conducta de verificación por separado, con el objetivo de facilitar en algo el proceso terapéutico.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study

Fernandez-Egea E, Chen S, Sangüesa E, et al.

Background

A significant proportion of people with clozapine-treated schizophrenia develop ‘checking’ compulsions, a phenomenon yet to be understood.

Aims

To use habit formation models developed in cognitive neuroscience to investigate the dynamic interplay between psychosis, clozapine dose and obsessive-compulsive symptoms (OCS).

Method

Using the anonymised electronic records of a cohort of clozapine-treated patients, including longitudinal assessments of OCS and psychosis, we performed longitudinal multi-level mediation and multi-level moderation analyses to explore associations of psychosis with obsessiveness and excessive checking. Classic bivariate correlation tests were used to assess clozapine load and checking compulsions. The influence of specific genetic variants was tested in a subsample.

Results

A total of 196 clozapine-treated individuals and 459 face-to-face assessments were included. We found significant OCS to be common (37.9%), with checking being the most prevalent symptom. In mediation models, psychosis severity mediated checking behaviour indirectly by inducing obsessions ( r = 0.07, 95% CI 0.04-0.09; P < 0.001). No direct effect of psychosis on checking was identified ( r = -0.28, 95% CI -0.09 to 0.03; P = 0.340). After psychosis remission ( n = 65), checking compulsions correlated with both clozapine plasma levels ( r = 0.35; P = 0.004) and dose ( r = 0.38; P = 0.002). None of the glutamatergic and serotonergic genetic variants were found to moderate the effect of psychosis on obsession and compulsion (SLC6A4, SLC1A1 and HTR2C) survived the multiple comparisons correction.

Conclusions

We elucidated different phases of the complex interplay of psychosis and compulsions, which may inform clinicians’ therapeutic decisions.

Referencia

Fernandez-Egea, E.; Chen, S.; Sangüesa, E.; Gassó, P.; Biria, M.; Plaistow, J. et al. (2024). The role of psychosis and clozapine load in excessive checking in treatment-resistant schizophrenia: longitudinal observational study. The British Journal of Psychiatry; 224(5):164-169.