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Opciones adicionales fuera de indicación para la depresión bipolar. En esta sección, hablaremos sobre tratamientos que pueden ser útiles en la depresión bipolar. Tienen un papel en ciertos pacientes y ciertos síntomas, pero están respaldados por un nivel de evidencia mucho menor al que hemos discutido en secciones anteriores.
Referencias:
- Chris Aiken, M.D.
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Comencemos con uno de los tratamientos más populares, aunque su eficacia es controvertida: los modafiniles. Este grupo incluye el modafinilo, conocido comercialmente como Provigil, y el armodafinilo, conocido como Nuvigil. Lo que genera controversia es que mostraron beneficios en la depresión bipolar en estudios pequeños, pero luego fallaron en un ensayo controlado aleatorizado de gran escala cuando la compañía intentó obtener la aprobación de la FDA. Normalmente, esto llevaría a descartar su eficacia por completo. Sin embargo, muchos clínicos, incluyéndome, observamos beneficios en la práctica. Al revisar toda la investigación disponible sobre los modafiniles, parece que sí mejoran síntomas que son muy importantes para los pacientes, principalmente la fatiga y la cognición.
Referencias:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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Por ejemplo, en un metaanálisis, los modafiniles mejoraron el funcionamiento ejecutivo durante la depresión. Esto significa que los pacientes pueden funcionar mejor y pensar con mayor claridad, lo cual no necesariamente genera una diferencia significativa en la Escala de Evaluación de Depresión de Hamilton. Mi hipótesis es que estos medicamentos marcan una gran diferencia en la vida de los pacientes, pero no tratan los síntomas centrales de la depresión en la medida suficiente como para reflejarse en las escalas de evaluación, lo que explicaría su fracaso en algunos ensayos controlados.
Referencias:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Vaccarino, S. R., McInerney, S. J., Kennedy, S. H., & Bhat, V. (2019). The potential procognitive effects of modafinil in major depressive disorder: A systematic review. The Journal of Clinical Psychiatry, 80(6), 19r12767. https://doi.org/10.4088/JCP.19r12767
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Estos medicamentos se clasifican como agentes promotores de la vigilia, y eso es precisamente lo que hacen de manera confiable: mejoran la energía, la vigilia y el estado de alerta. De esta forma, contribuyen a regular el ritmo circadiano del paciente. Por eso, cuando los indico, espero que el paciente se levante de la cama y permanezca activo como parte del tratamiento. Hay un componente conductual importante aquí. También tratan la inercia del sueño, esa sensación de aturdimiento que muchos pacientes experimentan durante la depresión, en la que sienten que no pueden despertar y que su mente no funciona bien durante las primeras horas del día.
Referencias:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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Los modafiniles son bastante bien tolerados y relativamente fáciles de dosificar. Prefiero el armodafinilo porque ofrece niveles plasmáticos más estables y un efecto algo más prolongado en la mayoría de los pacientes. Se puede iniciar con una dosis baja de entre 50 y 150 mg, y aumentar hasta 250 mg por la mañana. Son sustancias controladas, por lo que existe potencial de uso indebido, y en casos muy raros pueden causar síndrome de Stevens-Johnson o arritmias. Sus beneficios son bastante rápidos: muchos pacientes los sienten de inmediato, y algunos los toman según necesidad con buenos resultados.
Referencias:
- Nunez, N. A., Singh, B., Romo-Nava, F., Joseph, B., Veldic, M., Cuellar-Barboza, A., Cabello Arreola, A., Vande Voort, J. L., Croarkin, P., Moore, K. M., Biernacka, J., McElroy, S. L., & Frye, M. A. (2020). Efficacy and tolerability of adjunctive modafinil/armodafinil in bipolar depression: A meta-analysis of randomized controlled trials. Bipolar Disorders, 22(2), 109–120. https://doi.org/10.1111/bdi.12859
- Lipschitz, J. M., Perez-Rodriguez, M., Majd, M., Larsen, E., Locascio, J., Pike, C. K., Shanahan, M., & Burdick, K. E. (2023). Modafinil's effects on cognition and sleep quality in affectively stable patients with bipolar disorder: A pilot study. Frontiers in Psychiatry, 14, 1246149. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2023.1246149
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Nuestra siguiente opción fuera de indicación son los ácidos grasos omega-3, uno de los suplementos con mayor evidencia en la depresión bipolar. Su mecanismo de acción consiste en recubrir las células cerebrales con efectos neuroprotectores, haciéndolas más flexibles y proporcionándoles una capa saludable de grasas esenciales. Cuando no obtenemos suficientes omega-3 en la dieta, el cerebro tiende a sustituirlos con colesterol, lo que vuelve las células cerebrales más rígidas. Y eso se refleja en los pacientes: se vuelven más irritables y más propensos a la depresión.
Referencias:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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Clínicamente, observamos un tamaño de efecto pequeño tanto en la depresión bipolar como en la depresión unipolar. Podría ayudar a prevenir la manía, aunque no la trata. Es especialmente útil en la depresión de tipo inflamatorio.
Referencias:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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También ayuda con algunos problemas físicos asociados al trastorno bipolar, como la dislipidemia, indicación para la cual cuenta con aprobación de la FDA. Puede reducir el acné y la psoriasis, aliviar efectos secundarios del litio y mejorar el hígado graso.
Referencias:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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La mayoría de los pacientes lo toleran bien. Es importante elegir un tipo de omega-3 con alto contenido de EPA; se recomienda una proporción de aproximadamente el doble de EPA en relación con el DHA para tratar la depresión.
Referencias:
- Serefko, A., Jach, M. E., Pietraszuk, M., Świąder, M., Świąder, K., & Szopa, A. (2024). Omega-3 polyunsaturated fatty acids in depression. International Journal of Molecular Sciences, 25(16), 8675. https://doi.org/10.3390/ijms25168675
- Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
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Nuestra siguiente opción es otro suplemento llamado coenzima Q10, que aborda parte de la fisiopatología del trastorno bipolar: la disfunción mitocondrial, que es muy frecuente en esta enfermedad. La coenzima Q10 favorece la reparación mitocondrial, mejora la energía y tiene efectos antiinflamatorios. Existe evidencia de que mejora la cognición en algunos pacientes, por lo que puede ser una buena opción para quienes presentan disfunción cognitiva. Es muy bien tolerada y mejora levemente los niveles de energía.
Referencias:
- Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
- Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938
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La principal limitación de la coenzima Q10 es que solo existe un ensayo aleatorizado en depresión bipolar. Sin embargo, cuenta con más estudios en depresión asociada a enfermedades médicas, depresión mayor y TDAH. Si integramos toda la evidencia disponible, los datos sugieren que este suplemento es beneficioso para la depresión, incluyendo la de tipo bipolar.
Referencias:
- Pereira, C., Chavarria, V., Vian, J., Ashton, M. M., Berk, M., Marx, W., & Dean, O. M. (2018). Mitochondrial agents for bipolar disorder. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 21(6), 550-569. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy018
- Mehrpooya, M., Yasrebifar, F., Haghighi, M., Mohammadi, Y., & Jahangard, L. (2018). Evaluating the effect of coenzyme Q10 augmentation on treatment of bipolar depression: A double-blind controlled clinical trial. Journal of Clinical Psychopharmacology, 38(5), 460–466. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000000938
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Nuestro último tratamiento para la depresión bipolar no es realmente un tratamiento específico para esta condición, pero puede mejorar el sueño y posiblemente también la depresión. Se trata del ramelteon, conocido comercialmente como Rozerem. Es un medicamento para el sueño muy fácil de dosificar: viene en una sola presentación de 8 mg al acostarse, sin necesidad de ajuste de dosis inicial. A diferencia de otros hipnóticos, no es una sustancia controlada. Lo que lo hace único es que en algunos estudios mostró mayor eficacia para el sueño con el uso prolongado, posiblemente porque regula el ritmo circadiano, ya que actúa como agonista de la melatonina.
Referencias:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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La mayoría de los hipnóticos tienden a perder eficacia con el tiempo debido al desarrollo de tolerancia. Por eso los pacientes valoran saber que el ramelteon no genera dependencia y que puede funcionar mejor con el uso a largo plazo. Es importante informarles que su efecto es más sutil y se va consolidando gradualmente.
Referencias:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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¿Por qué lo incluimos en la depresión bipolar? El ramelteon no demostró eficacia en la manía, pero sí logró prevenir episodios depresivos en un ensayo clínico de depresión bipolar. El efecto fue modesto, pero hay una señal que sugiere que podría tener un papel preventivo. Dado su mecanismo melatoninérgico y su capacidad para estabilizar los ritmos circadianos, existen razones teóricas para pensar que podría ser beneficioso.
Referencias:
- Kishi, T., Nomura, I., Sakuma, K., Kitajima, T., Mishima, K., & Iwata, N. (2019). Melatonin receptor agonists-ramelteon and melatonin-for bipolar disorder: A systematic review and meta-analysis of double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Neuropsychiatric Disease and Treatment, 15, 1479–1486. https://doi.org/10.2147/NDT.S198899
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Cerremos estas terapias fuera de indicación con los puntos clave. Los tratamientos de tercera línea fuera de indicación para la depresión bipolar incluyen los modafiniles, los ácidos grasos omega-3, la coenzima Q10 y el ramelteon. Son bien tolerados, pero cuentan con evidencia limitada. Por ello, se recomienda considerarlos después de que otras opciones hayan fallado.
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De manera específica: los modafiniles para la fatiga y la disfunción cognitiva; el ramelteon para la depresión acompañada de insomnio; y los omega-3 junto con la coenzima Q10 para pacientes que no toleran los medicamentos convencionales o que prefieren una alternativa natural.
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