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Efectividad en práctica clínica real de los tratamientos de mantenimiento en el trastorno bipolar
Considere el caso de María, de 28 años, recientemente hospitalizada durante un episodio maníaco con diagnósticos adicionales de trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y posible TEPT. Actualmente ha mejorado notablemente y acude a consulta para seguimiento ambulatorio.
¿Cuál es el mejor fármaco para acompañar los componentes de las diversas psicoterapias específicas para el trastorno bipolar y ayudarla a prevenir nuevos episodios del estado de ánimo? ¿Qué es mejor, un estabilizador del ánimo o un antipsicótico? ¿Y cuáles concretamente?
Una pista, que se revelará más adelante: el mejor es uno de los menos utilizados.
Los metaanálisis en red de ensayos aleatorizados ofrecen comparaciones entre tratamientos, por lo que constituyen una fuente de respuesta. Sin embargo, los ensayos aleatorizados en los que se basan suelen tener criterios de inclusión muy restrictivos, excluyendo a pacientes con múltiples comorbilidades o con ideación suicida, como María. Como alternativa, existen estudios observacionales de práctica clínica real que examinan los resultados en grandes poblaciones, sin criterios de exclusión y con una aplicabilidad potencialmente mayor a los pacientes atendidos en consulta.
Analicemos, pues, este nuevo estudio de cohortes a escala nacional del Dr. Yasuyuki Okumura y colaboradores. Los investigadores examinaron las tasas de hospitalización en personas con diagnóstico de trastorno bipolar en todo Japón a lo largo de 10 años.
Los pacientes actuaron como sus propios controles, por lo que se excluyeron quienes nunca habían tomado ningún fármaco o habían permanecido con el mismo durante todo el período. Para el resto, la probabilidad de hospitalización se evaluó comparando los períodos en que tomaban el fármaco de interés con aquellos en que no lo tomaban, incluidos los períodos en que tomaban otro tratamiento.
Es una medida aproximada, pero contar con una muestra de más de 300.000 pacientes y un período de observación prolongado permite detectar posibles señales por encima del ruido generado por los cambios de medicación.
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Los inyectables de acción prolongada lideraron el ranking, con matices
Para visualizar los resultados, imagine manzanas cayendo de un árbol: la mayoría aterrizan cerca del tronco. Comencemos, pues, por el caso más alejado, es decir, el fármaco con la mayor reducción de hospitalizaciones en comparación con cualquier otro tratamiento o con la ausencia de tratamiento.
En este nuevo estudio, las manzanas más alejadas son los inyectables de acción prolongada. Podría pensarse: «claro, los inyectables resuelven el problema de la adherencia».
Pero conviene recordar que se trata de una comparación dentro de la experiencia de cada paciente: se comparan los períodos en que el paciente recibía un inyectable con aquellos en que recibía cualquier otro tratamiento.
Se trata, por tanto, de un subgrupo de pacientes que probablemente habían presentado problemas con la medicación oral. En ese grupo, cambiar a un inyectable podría tener un efecto especialmente notable sobre las tasas de hospitalización. En epidemiología, esto se denomina sesgo de confusión por indicación.
Clasificación de los antipsicóticos orales
¿Y qué ocurre con las manzanas orales? ¿Cuál de ellas cae más lejos del tronco? Dado que hay numerosos antipsicóticos que comparar, los agruparé en tres categorías.
- Aripiprazol, paliperidona, zotepina y brexpiprazol: su razón de riesgo (probabilidad de hospitalización en relación con el período en que el paciente tomaba cualquier otro tratamiento) fue de 0,73, lo que sugiere una reducción de aproximadamente el 25 % en el riesgo de hospitalización para estos cuatro agentes.
- Olanzapina y quetiapina, con una razón de riesgo de 0,82. Algo inferior.
- Risperidona, con 0,87, una diferencia aún menor en el riesgo de hospitalización.
Cabría especular con que el tratamiento del trastorno bipolar ha mejorado en el tiempo transcurrido desde la introducción de estos fármacos más antiguos, de modo que los más nuevos parecen superiores no por ser mejores en sí mismos, sino porque el tratamiento global ha mejorado. Puede que sí. Pero en el contexto de este estudio, la diferencia es bastante llamativa: una reducción del 25 % en las hospitalizaciones frente al 20 % con olanzapina y quetiapina, que son más antiguas.
No he incluido el haloperidol ni otros antipsicóticos de uso mucho menos frecuente. Ninguno destaca como superior.
¿Qué ocurre con la lurasidona, recientemente disponible como genérico? Quizás su escaso rendimiento —0,88, similar al de la risperidona— se deba a que es tan reciente que solo se utilizaría tras el fracaso de múltiples tratamientos previos, de modo que los pacientes que la reciben constituyen una población más difícil de tratar. De nuevo, sesgo de confusión por indicación.
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El litio superó a todos los antipsicóticos
Espero que esté impaciente por conocer el comportamiento de los estabilizadores del ánimo. La respuesta: el litio superó a todos los antipsicóticos orales, con una razón de riesgo de 0,67. Recuerde que el aripiprazol y su grupo obtuvieron 0,73, es decir, una reducción del riesgo de algo más del 25 %. El litio, con 0,67, ofrece una reducción del riesgo del 33 %, superior a la de cualquier antipsicótico oral.
¿Y el resto de los estabilizadores del ánimo? El valproato, la carbamazepina e incluso la monoterapia con lamotrigina obtuvieron resultados equivalentes a los del aripiprazol, con una razón de riesgo de 0,72.
Algunas combinaciones superaron a la monoterapia
Por último, también se estudiaron combinaciones de fármacos. Entre ellas, valproato más aripiprazol resultó superior al valproato en monoterapia, con una razón de riesgo de 0,84, y litio más aripiprazol fue superior al litio en monoterapia, con 0,87.
Sin embargo, este tipo de combinaciones probablemente se indiquen tras el fracaso de la monoterapia, lo que infla el valor aparente del tratamiento dual frente al tratamiento en monoterapia. Los autores señalan, además, el riesgo de efectos adversos adicionales, como síntomas extrapiramidales, acatisia, aumento de peso y elevación de prolactina.
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Conclusión para la práctica clínica
En definitiva, este estudio es otra forma de buscar cuál podría ser el mejor tratamiento de mantenimiento para pacientes con trastorno bipolar como María. Confío en que los resultados inviten a la reflexión. Desde mi perspectiva, destacan dos hallazgos principales.
- En primer lugar, para la prevención de hospitalizaciones en personas con diagnóstico de trastorno bipolar, el litio superó a todos los antipsicóticos orales; y cualquier estabilizador del ánimo, incluida la lamotrigina, demostró ser igualmente eficaz. Sé que es un solo estudio, pero no hay que olvidar que, en las guías de 2023 de la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) para el trastorno bipolar, la monoterapia con lamotrigina figuraba como primera línea en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I, aunque en cuarto lugar tras el litio, la quetiapina y el valproato. Y, por supuesto, este último no es candidato para la mayoría de las mujeres en edad reproductiva.
- En segundo lugar, en cuanto a la prevención de recaídas entre los antipsicóticos, los agentes más nuevos y costosos, así como aquellos que con frecuencia producen síndrome metabólico —como la olanzapina y la quetiapina—, no superaron al aripiprazol.
¿Qué sugerir, entonces, para María, además de los componentes de psicoterapia específicos para el trastorno bipolar? Si salió del hospital con un antipsicótico y un estabilizador del ánimo, este nuevo estudio apoya una reducción progresiva y cuidadosa hacia el estabilizador del ánimo en monoterapia, incluso si se trata de lamotrigina.
Si está tomando únicamente un antipsicótico, ¿debería María continuar con lo que le ha funcionado o intentar la transición a un fármaco con menores riesgos a largo plazo? Para tomar esa decisión compartida, es necesario un conocimiento personalizado de la situación de María.
¿Cuáles son sus miedos, sus expectativas, su red de apoyo y los riesgos en caso de recaída? Ni un metaanálisis en red ni un estudio de cohortes pueden responder a esas preguntas.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients
Yasuyuki Okumura, Hidetaka Tamune, Hiroyuki Harada & Tadafumi Kato
Background
Real-world evidence on pharmacotherapy for bipolar disorder remains limited; in particular, the effectiveness of combination therapies that are widely used in clinical practice has not been systematically assessed.
Aims
To assess the effectiveness of mono- and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics in preventing psychiatric hospitalisation.
Method
This population-based cohort study used a within-individual design and data from the National Database of Health Insurance Claims and Specific Health Check-ups of Japan. Patients aged ≥20 years, with a primary diagnosis of bipolar disorder treated in psychiatric settings between 1 April 2013 and 31 March 2022, were included. Follow-up continued until 31 May 2023. Exposures included monotherapy with mood stabilisers or antipsychotics, and combination therapy involving (a) lithium plus another mood stabiliser or (b) lithium, valproate or lamotrigine plus a commonly prescribed antipsychotic. The primary outcome was time to psychiatric hospitalisation. Adjusted hazard ratios (aHRs) with 95% confidence intervals were estimated using stratified Cox regression.
Results
Among 315 046 patients (median follow-up 7.1 years), 83 621 (26.5%) experienced psychiatric hospitalisation. Monotherapy with lithium (aHR 0.67 [0.66-0.68]), valproate (aHR 0.71, 95% CI 0.70-0.73), lamotrigine (aHR 0.72, 95% CI 0.69-0.75) and carbamazepine (aHR 0.74, 95% CI 0.70-0.78) was associated with reduced hospitalisation compared with non-use of any mood stabilisers. Antipsychotic monotherapy with 15 agents, including aripiprazole (aHR 0.73, 95% CI 0.70-0.75) and zotepine (aHR 0.74, 95% CI 0.69-0.79), was also associated with reduced risk compared with non-use of any antipsychotics. Combination therapy with lithium plus carbamazepine (aHR 0.73, 95% CI 0.64-0.83), zotepine (aHR 0.82, 95% CI 0.72-0.93), aripiprazole (aHR 0.87, 95% CI0.82-0.92) or valproate (aHR 0.92, 95% CI 0.87-0.97) was associated with further reductions in hospitalisation risk compared with lithium monotherapy.
Conclusions
This large, population-based study showed that monotherapy and combination therapy with mood stabilisers and antipsychotics varied in their effectiveness in preventing psychiatric hospitalisation. These findings may inform treatment decisions in the clinical management of bipolar disorder.
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Referencia
Okumura, Y.; Tamune, H.; Harada, H. & Kato, T. (2026). Real-world effectiveness of mono- and combination therapies of mood stabilisers and antipsychotics in bipolar disorder: nationwide, within-individual study of 315 046 patients. The British Journal of Psychiatry; 1-9.
