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Agonistas del GLP-1 para el aumento de peso inducido por antipsicóticos
En este Quick Take analizaremos los agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) para el manejo del aumento de peso inducido por antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia. La base de nuestra discusión es una revisión sistemática y metaanálisis de Sampaio Sobral y colaboradores en Brasil, publicada en Schizophrenia Research. Me pareció un buen momento para revisar esta clase de fármacos, dado que el uso clínico de los agonistas del GLP-1 ha revolucionado el manejo, primero, de la diabetes y, posteriormente, de la obesidad.
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Veinte años desde exenatida hasta semaglutida
Conviene recordar que los agonistas del GLP-1 existen desde hace tiempo: exenatida fue el primero en ser aprobado, en 2005, hace ya más de 20 años. Sin embargo, fue en 2021 cuando estos fármacos despegaron de verdad, incluida la pregunta de si los psiquiatras deberíamos prescribirlos en pacientes con esquizofrenia.
Cabe preguntarse qué ocurrió en 2021. Ese año, semaglutida —el agonista del GLP-1 de nueva generación— fue aprobado para el manejo del peso, no solo para la diabetes, lo que sacó a los agonistas del GLP-1 de la sombra de la diabetología, por así decirlo. Este hecho nos recuerda, además, que el arco del progreso en medicina puede ser extraordinariamente largo.
Ocho ensayos aleatorizados, 523 pacientes
De especial relevancia para nosotros como psiquiatras es que disponemos de suficiente experiencia clínica con agonistas del GLP-1 en ensayos aleatorizados en esquizofrenia como para hacer un balance, tal y como han hecho Sampaio Sobral y colaboradores en esta revisión sistemática y metaanálisis.
Para esta revisión, los autores identificaron ocho estudios aleatorizados con un total de 523 pacientes con esquizofrenia tratados con antipsicóticos que recibieron uno de tres agonistas del GLP-1 (exenatida, liraglutida o semaglutida) frente a placebo o atención estándar.
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Reducción de peso de 6,47 kg
Dejando de lado, como es mi costumbre, los detalles técnicos del metaanálisis, les presento los tres puntos clave:
- Como clase, los agonistas del GLP-1 fueron eficaces en la reducción del peso corporal. En el grupo global, la reducción fue de 6,47 kg (14,3 libras).
- La reducción no fue uniforme entre los tres agonistas del GLP-1 estudiados. El efecto más potente correspondió a semaglutida, seguido de liraglutida, siendo exenatida el que mostró menor efecto.
- Los beneficios metabólicos se extendieron más allá de la pérdida de peso, pero no alcanzaron los lípidos ni la presión arterial. En estas variables, la duración del tratamiento en los ensayos clínicos puede haber sido simplemente demasiado corta.
Limitaciones
Quiero destacar tres limitaciones principales que este metaanálisis no abordó.
Agentes más nuevos aún no estudiados
En primer lugar, este metaanálisis tiene cierto desfase temporal, ya que los agonistas duales del GLP-1 más nuevos y potentes no pudieron ser incluidos por la sencilla razón de que aún no han sido estudiados en esta población. Algunos ejemplos son tirzepatida o el agonista oral no peptídico del GLP-1 aprobado más recientemente, orforglipron.
Exenatida ya no está disponible, puesto que la empresa tomó la decisión comercial de discontinuar su producción. No fue una decisión basada en seguridad o eficacia, sino que, al ser el primer fármaco de la clase, simplemente dejó de ser competitivo, ya que requería hasta dos inyecciones diarias.
Selección de pacientes y mortalidad desconocidas
En segundo lugar, tampoco sabemos con certeza si el beneficio es mayor en pacientes de alto riesgo, o si se aplica a cualquier caso de aumento de peso inducido por antipsicóticos. Muchos estudios incluyeron de forma preferente a pacientes en tratamiento con antipsicóticos de alto riesgo metabólico, concretamente olanzapina o clozapina.
Y en tercer lugar, realmente desconocemos si los hallazgos, aunque alentadores, se traducirán en una reducción de la mortalidad a largo plazo, que es el desenlace que más importa para los pacientes. Para eso necesitaremos estudios a largo plazo con muestras mucho más grandes. No obstante, existe una base biológica plausible que sugiere que estos fármacos deberían modificar la curva de mortalidad, por lo que soy cautelosamente optimista al respecto.
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La implementación puede ser la parte más difícil
Sospecho que esta clase de fármacos tiene el potencial de revolucionar el manejo del peso en pacientes con esquizofrenia, pero queda mucho trabajo por hacer en la próxima década, incluido el desarrollo de algoritmos de atención escalonada y selección de pacientes. También existe la complicada cuestión clínica de cómo mejorar la dieta y el ejercicio en esta población, ya que una inyección o una pastilla de un agonista del GLP-1 por sí sola puede no ser suficiente, o al menos no tan eficaz como podría serlo.
Sin embargo, el problema más difícil, en mi opinión, puede ser el de la implementación y la diseminación. ¿Quién va a hacer qué en su sistema de salud con respecto a los agonistas del GLP-1? ¿Cuál es el papel de usted, ya sea psiquiatra o enfermero/a especialista (APRN)?
¿Va a prescribir usted mismo el agonista del GLP-1, o va a apoyarse en acuerdos de atención colaborativa? Habrá que crear nuevos flujos de trabajo, y eso siempre supone una batalla cuesta arriba.
Eficaces como clase, detalles pendientes
Esta es mi conclusión clínica a partir de este metaanálisis: los agonistas del GLP-1 como grupo son medicamentos eficaces para reducir el aumento de peso asociado a los antipsicóticos, pero quedan muchos detalles por aclarar en estudios futuros, en particular con los agonistas del GLP-1 más nuevos y en estudios a largo plazo que examinen variables de resultado clínicas duras, como la mortalidad cardiovascular. Aunque existe un efecto de clase agrupado, hay diferencias de eficacia entre los distintos agonistas del GLP-1.
Creo que estamos en un momento apasionante, ya que por fin disponemos de una herramienta para abordar la situación metabólica de nuestros pacientes con esquizofrenia en tratamiento con antipsicóticos, hacerlo de forma eficaz y, potencialmente, reducir el incremento de la mortalidad cardiovascular al que contribuyen nuestros medicamentos.
Permítame añadir que considero un imperativo moral, en el espíritu de la justicia distributiva, que nuestra especialidad lo haga bien: asegurarse de que nuestros pacientes con esquizofrenia se beneficien del progreso médico que representan los agonistas del GLP-1, al igual que sus pares sin enfermedad psiquiátrica.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis
Milene Vitória Sampaio Sobral, Rodrigo Bettanim Menechini, Jordana Belgamasco Cavalcanti Marçal, Anna Victoria de Vasconcelos, Letícia Hanna Moura da Silva Gattas Graciolli, Rafaela Correia Maciel, Amanda Monteiro, Wellgner Fernandes Oliveira Amador & Thaísa Aparecida de Souza Acuia
Background
Individuals with schizophrenia have markedly increased cardiometabolic morbidity, largely attributable to antipsychotic-induced weight gain, insulin resistance, and dyslipidemia, particularly with clozapine- and olanzapine-based regimens. This systematic review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RAs) in antipsychotic-treated patients with schizophrenia.
Methods
PubMed, Embase, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials were searched from inception to September 16, 2025 for randomized clinical trials comparing GLP-1RAs with placebo or standard care. The review followed Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines and was prospectively registered in PROSPERO (CRD420251177261). Random-effects models were used to pool mean differences (MDs) and risk ratios (RRs).
Results
Eight randomized clinical trials including 523 participants were analyzed. GLP-1RAs significantly reduced body weight (MD -6.47; 95% CI, -9.61 to -3.32), body mass index (MD -2.83; 95% CI, -3.81 to -1.86), waist circumference (MD -5.35; 95% CI, -6.60 to -4.09), and glycated hemoglobin levels (MD -0.32; 95% CI, -0.39 to -0.26) compared with placebo or standard care. Exploratory subgroup analyses suggested marked differences across individual agents: exenatide showed a smaller and non-significant reduction in body weight, liraglutide showed a significant moderate reduction, and semaglutide showed the largest reduction. No significant effects were observed for fasting insulin, lipid parameters, or blood pressure. Gastrointestinal adverse events were more frequent with GLP-1RAs.
Conclusions
In this systematic review and meta-analysis, GLP-1RAs were associated with clinically meaningful improvements in anthropometric and glycemic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia, with acceptable tolerability primarily characterized by gastrointestinal adverse events.
Referencia
Sobral, M.; Menechini, R.; Marçal, J.; de Vasconcelos, A.; Graciolli, L.; Maciel, R. et al. (2026). Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on metabolic outcomes in antipsychotic-treated patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Schizophrenia Research; 297:8-16.
