En resumen
La ketamina es un anestésico disociativo con propiedades antidepresivas de acción rápida que ha suscitado un interés considerable en la práctica psiquiátrica durante la última década. Al igual que la esketamina, produce un efecto antidepresivo muy rápido (en 40 min-24 h). No obstante, la evidencia de un beneficio sostenido más allá de unas pocas semanas es limitada, y todos los usos psiquiátricos siguen siendo fuera de indicación en los Estados Unidos.
- Considere esketamina frente a ketamina cuando:
- Se disponga de cobertura de seguro
- Se prefieran protocolos estandarizados: el programa REMS ofrece una monitorización de seguridad estructurada y pautas de dosificación.
- Se priorice la protección legal
- El paciente prefiera una administración no invasiva
- Se planifique un tratamiento de mantenimiento: base de evidencia superior para la prevención de recaídas durante la fase de mantenimiento
- Considere ketamina frente a esketamina cuando:
- Se requiera una respuesta rápida y robusta: la ketamina IV logra la remisión más rápidamente que la esketamina (hazard ratio = 5,0) [1]
- El costo sea una preocupación primordial y no se disponga de cobertura de seguro
- Se requiera una dosificación flexible: posibilidad de ajustar las dosis (0,5-1,0 mg/kg) según la respuesta individual
- Exista experiencia clínica: protocolos establecidos de ketamina IV y personal clínico con experiencia
Farmacodinámica y mecanismo de acción
- Mecanismo primario: antagonista no competitivo y no selectivo del receptor NMDA [2–4]
- Mezcla racémica que contiene partes iguales de los enantiómeros S-ketamina (esketamina) y R-ketamina [5]
- Se une al sitio de la fenciclidina (PCP) dentro del poro del canal del receptor NMDA, bloqueando la entrada de calcio inducida por glutamato [3]
- Inhibe preferentemente los receptores NMDA en las interneuronas GABAérgicas, provocando la desinhibición de las neuronas piramidales y un aumento de la liberación de glutamato [4]
- Diferencias entre enantiómeros
- La S-ketamina (esketamina) tiene una afinidad por el receptor NMDA 2-3 veces mayor que la R-ketamina [3,6,7]
- La R-ketamina puede tener propiedades distintivas, entre ellas potencialmente mayores efectos sobre BDNF y menos efectos psicomiméticos en estudios preclínicos, aunque su relevancia clínica sigue en investigación [8]
- Modulación del receptor AMPA
-
Potencia indirectamente la señalización del receptor AMPA mediante el aumento de la liberación de glutamato [3]
-
El metabolito de la ketamina (2R,6R)-hidroxinorketamina activa directamente los receptores AMPA, contribuyendo a los efectos antidepresivos sin antagonismo NMDA [9]
-
Este desplazamiento de la señalización NMDA a la AMPA parece ser fundamental para los efectos antidepresivos rápidos [4]
-
- Efectos posteriores sobre la plasticidad cerebral
- Receptores opioides
- La evidencia clínica sugiere la participación del sistema opioide: el pretratamiento con naltrexona atenuó significativamente los efectos antidepresivos de la ketamina en humanos [11]
- Se une a los receptores opioides μ, κ y δ con valores de Ki de 42,1, 28,1 y 272 μM, respectivamente [3,4,11]
- Su contribución a los efectos terapéuticos sigue siendo objeto de debate, con evidencia contradictoria procedente de estudios con naltrexona y análisis genéticos [4,11,12]
- Podría explicar por qué otros antagonistas NMDA (p. ej., memantina) carecen de eficacia antidepresiva [13,14]
- Dianas farmacológicas adicionales
- Receptores sigma: la R-ketamina muestra mayor afinidad por el receptor σ1 que la S-ketamina; la ketamina racémica se une preferentemente a los receptores σ2, modulando potencialmente las vías de neuroplasticidad [3]
- Otras dianas: inhibición débil de los transportadores de monoaminas (SERT, NET, DAT), antagonismo en los receptores 5-HT3 y nicotínicos, y agonismo débil del receptor D2 a dosis subanestésicas [3,4]
Farmacocinética e interacciones
Metabolismo e interacciones farmacocinéticas
-
La ketamina se metaboliza principalmente mediante N-desalquilación a través de CYP2B6 y CYP3A4 para formar el metabolito activo norketamina [2,3]
-
Las vías menores involucran a CYP2C9 y otras enzimas CYP [3]
-
La norketamina tiene aproximadamente un tercio de la potencia anestésica de la ketamina [2]
-
Los niveles de ketamina pueden aumentarse por:
-
Los niveles de ketamina pueden reducirse por:
- Inductores potentes de CYP3A4:
- Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan [15]
- Monitorice la eficacia reducida; puede ser necesario aumentar la dosis
- Inductores de CYP2B6:
- Rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenobarbital
- Monitorice los signos de eficacia reducida de la ketamina
- Inductores potentes de CYP3A4:
-
Polimorfismos de CYP2B6:
-
La vía oral es menos fiable que la administración parenteral
- Biodisponibilidad de solo el 20-30 % debido al extenso metabolismo de primer paso [20]
- Genera cocientes norketamina:ketamina más elevados y una dosificación menos predecible
Interacciones farmacodinámicas
- Interacciones farmacológicas
- Depresores del SNC (benzodiazepinas, opioides, alcohol)
- Benzodiazepinas y eficacia antidepresiva
- Pueden disminuir los beneficios antidepresivos de la ketamina [21,22]
- Los informes clínicos sugieren una respuesta retardada y una recaída más temprana con el uso concomitante de benzodiazepinas [23]
- Posibles mecanismos: depresión del SNC mediada por GABA o supresión de la señalización glutamatérgica inducida por ketamina [15]
- Teofilina/aminofilina
- El uso concomitante puede reducir el umbral convulsivo [2]
- Considere una alternativa a la ketamina en pacientes que reciban estos medicamentos
- Simpaticomiméticos y vasopresina:
- Pueden potenciar los efectos simpaticomiméticos de la ketamina [2]
- Monitorice estrechamente los signos vitales y considere ajustes de dosis individualizados
- Moduladores glutamatérgicos:
- Lamotrigina: puede reducir algunos efectos de la ketamina, aunque su impacto sobre la eficacia antidepresiva es desconocido [15]
- Memantina: antagonismo teórico de los efectos de la ketamina mediante competición por el receptor NMDA [15,24]
- Clozapina: puede influir teóricamente en la neurotransmisión glutamatérgica a través de su acción sobre los transportadores de glicina, atenuando los efectos de la ketamina [15,25,26]
- Proceda con cautela hasta que estudios formales esclarezcan el impacto sobre los beneficios terapéuticos
- IMAO:
- Una revisión sistemática reciente sugiere que la combinación puede ser más segura de lo que se pensaba anteriormente [27]
- No se han notificado casos de crisis hipertensiva ni síndrome serotoninérgico
- Los aumentos de la presión arterial y la frecuencia cardíaca fueron clínicamente insignificantes en todos los pacientes salvo en uno
- Las preocupaciones tradicionales sobre las reacciones hipertensivas persisten; se necesita más investigación
- Monitorice estrechamente los parámetros cardiovasculares si se considera necesaria la combinación
Vida media
- La ketamina presenta un patrón de eliminación bifásico:
- Fase alfa (efecto anestésico): 10-15 minutos: inicio y cese rápidos de los efectos anestésicos [2]
- Fase beta (redistribución): 2,5 horas: refleja la redistribución desde el SNC hacia los tejidos periféricos [2]
- Los efectos duran típicamente 1-2 horas con la administración IV y 3-4 horas con la administración IM
Formas farmacéuticas
Formas farmacéuticas
- Liberación inmediata:
- Solución inyectable (IV/IM, viales multidosis)
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
mg/5 mL) - Ketalar, Genérico
- 10 mg/mL (200 mg/20 mL), 50 mg/mL (500 mg/10 mL), 100 mg/mL (500
- Solución intranasal (fórmula magistral, uso no autorizado)
- Concentraciones variables (habitualmente preparadas a partir de soluciones inyectables de 50 mg/mL o 100
mg/mL) - Preparaciones magistrales
- Concentraciones variables (habitualmente preparadas a partir de soluciones inyectables de 50 mg/mL o 100
- Solución oral (fórmula magistral, uso no autorizado)
- Concentraciones variables (preparadas a partir de soluciones inyectables para dosificación según peso)
- Preparaciones magistrales
- Solución inyectable (IV/IM, viales multidosis)
- Consideraciones sobre la formulación:
- Soluciones inyectables
- La administración IM requiere inyección profunda en masa muscular grande
- Las dosis en bolo IV deben administrarse en 1 minuto (0,5
mg/kg/minuto); el tratamiento de la depresión requiere una infusión de 40 minutos [28]
- Preparaciones de uso no autorizado:
- Intranasal: las limitaciones de volumen restringen una dosificación adecuada en adultos.
- Oral: la solución inyectable puede administrarse sin diluir o mezclada
con agentes aromatizantes; administrar inmediatamente tras la preparación. - Existen otras vías (subcutánea, rectal), pero no se emplean en la práctica psiquiátrica
- Formulaciones en investigación:
- Las formulaciones sin conservantes (NRX-100) tienen como objetivo eliminar el cloruro de bencetonio presente en las preparaciones actuales
- Las formulaciones con pH neutro (HTX-100) están diseñadas tanto para administración IV como subcutánea
- Los comprimidos orales de liberación prolongada (R-107) se están estudiando para minimizar los efectos disociativos y posibilitar el uso domiciliario
- Soluciones inyectables
Indicaciones
Usos psiquiátricos no autorizados
Depresión resistente al tratamiento (TRD)
-
La ketamina puede considerarse en pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD) que no han respondido a otras terapias antidepresivas.
- Nota: la esketamina
(intranasal) es una formulación aprobada por la FDA para la TRD y la depresión mayor con ideación o conducta suicida aguda (MDSI) [29]
- Nota: la esketamina
-
La ketamina produce efectos antidepresivos rápidos en cuestión de horas (frente a semanas en el caso de los antidepresivos tradicionales) [30–32]
-
La ketamina IV se presenta como una opción viable para pacientes con ideación suicida aguda o que requieren una respuesta antidepresiva ultrarrápida [33]
-
Evidencia de eficacia:
- Una única infusión IV produce una respuesta rápida que comienza a los 40 min y alcanza su punto máximo a las 24 horas [34,35]
- La respuesta suele disminuir hacia los días 10-14 sin tratamiento de mantenimiento [13].
- Tasas de recaída de hasta el 90 % a las cuatro semanas tras un único tratamiento
[34] - Según ensayos recientes, puede ser tan eficaz como la TEC en casos resistentes al tratamiento [36]
- Las infusiones repetidas (2-3 veces por semana) pueden mantener los efectos antidepresivos [31]
- Es posible que la aparición del efecto antidepresivo sea más rápida con infusiones repetidas de ketamina en comparación con tratamientos repetidos con TEC [37]
- La ketamina mostró la mayor mejoría a las dos semanas en comparación con otros tratamientos como fármacos, TEC y rTMS en la depresión resistente al tratamiento [38]
- Se han estudiado duraciones de tratamiento de hasta 6 semanas, aunque la duración óptima de la terapia y los protocolos de dosificación de mantenimiento aún están por establecerse [39]
- La eficacia y la seguridad a largo plazo de la ketamina siguen siendo en gran medida desconocidas debido a la escasez de estudios de alta calidad, con duraciones de tratamiento cortas y seguimiento insuficiente [40,41]
-
Ketamina como terapia de potenciación
- La ketamina puede combinarse con seguridad con la mayoría de los antidepresivos estándar. Los ensayos aleatorizados avalan su uso tanto en monoterapia como como terapia añadida a antidepresivos y antipsicóticos [30]
- Puede acelerar la respuesta antidepresiva cuando se combina con terapia convencional
- Un ensayo encontró tasas de respuesta más altas y una mejora más rápida cuando se añadió ketamina al escitalopram [45]
-
Posología:
- Vía intravenosa (IV) (la más estudiada)
- Inicial: 0,5 mg/kg (dosis inferior a la empleada para inducir anestesia general), administrada en 40 minutos [46,47]
- Se puede aumentar a 0,75-1 mg/kg según la respuesta y la tolerabilidad
[48] - Ajuste en obesidad: utilizar el peso corporal ideal para IMC ≥30 kg/m² con el fin de reducir los riesgos cardiovasculares [49]
- Velocidad de infusión: estándar de 40 minutos, aunque las tasas han variado entre 2-100 minutos en los distintos estudios; las velocidades más lentas pueden reducir los efectos adversos
[48] - Frecuencia: inicialmente 2-3 veces por semana, luego una vez por semana o cada dos semanas para el mantenimiento [39]
- Vía intramuscular (IM)
- Vía intranasal (evidencia limitada):
- Puede prescribirse en formulación intranasal a través de farmacias de elaboración magistral.
- 50 mg demostró eficacia en un pequeño ensayo cruzado aleatorizado [52]
- Vía oral (evidencia limitada):
- 1 mg/kg tres veces por semana mostró beneficio frente a placebo en un pequeño ECA [53]
- Biodisponibilidad de solo el 20-30 % debido al extenso metabolismo de primer paso
[54] - Las formulaciones actualmente disponibles tienen sabor desagradable y duración limitada [30]
- Formulación de liberación prolongada en investigación: un estudio de fase 2 mostró resultados prometedores con dosificación dos veces por semana, diseñada para mitigar las preocupaciones sobre el abuso
[55]
- Vía intravenosa (IV) (la más estudiada)
Ideación suicida aguda
- Se han notificado efectos antisuicidas rápidos en múltiples ensayos controlados aleatorizados [33]
- Un metaanálisis muestra una reducción significativa de la ideación suicida en comparación con placebo en las primeras 24 horas, con efecto sostenido hasta 7 días [56]
- Puede proporcionar una ventana terapéutica crucial durante la crisis aguda mientras los antidepresivos convencionales comienzan a hacer efecto [33]
- Eficaz tanto en la depresión unipolar como en la bipolar con ideación suicida [57]
- Posología:
Depresión bipolar
- Se ha estudiado y empleado como tratamiento complementario a los estabilizadores del estado de ánimo, más que en monoterapia [ [58];Bahji2022a; [59]; [60];
[13]] - Reducción inicial de los síntomas depresivos de hasta 3-6 días, pero sin superioridad sostenida frente a los controles a partir de los días 7-13 según metaanálisis recientes [29]
- La calidad de la evidencia es en general deficiente, con escasa certeza, y los datos son insuficientes para diferenciar los efectos de la ketamina racémica de los de la esketamina [29]
- No se observa un beneficio claro en las tasas de remisión/respuesta en análisis exclusivos de pacientes bipolares más allá de la fase aguda; se necesita investigación adicional [ [29];
Bahji2022a] - Posología:
Trastorno de estrés postraumático (TEPT)
- La guía de práctica clínica VA/DoD desaconseja el uso de ketamina para el tratamiento del TEPT [61]
- Mejoría significativa de los síntomas del TEPT a las 24 horas y en los puntos de evaluación de 1-4 semanas, con un tamaño del efecto pequeño a moderado (efecto estandarizado = 0,25) [62]
- Efectos ansiolíticos en los momentos agudo (<12 h), subagudo (24 h) y sostenido (7-14 días) [63]
- La evidencia sugiere el potencial para tanto un alivio sintomático rápido como cambios neuroplásticos sostenidos [64]
- Puede ser útil en el TEPT comórbido con depresión [65]
- Posología:
- Datos limitados; generalmente sigue la posología de la depresión resistente al tratamiento:
- IV: 0,5 mg/kg en 40 minutos [66]
- Datos limitados; generalmente sigue la posología de la depresión resistente al tratamiento:
Indicaciones aprobadas por la FDA
Anestesia general (inducción ± mantenimiento)
- Anestésico disociativo intravenoso o intramuscular utilizado como agente único, para la inducción antes de otros agentes o como complemento cuando se desea estabilidad hemodinámica [2]
- Se emplea como adyuvante para reducir la necesidad de otros anestésicos. Resulta especialmente valioso en pacientes tolerantes a opioides con el fin de minimizar los requerimientos de estos.
- Posología
- Las dosis anestésicas (2-4,5 mg/kg IV) son aproximadamente 4-10 veces superiores a las empleadas para la depresión [2]
Efectos adversos
Efectos adversos más frecuentes
Neurológicos/psiquiátricos
- Disociación y efectos psicomiméticos (>70 % de los pacientes) [67]
- Pueden presentarse con mayor frecuencia con ketamina que con esketamina; no obstante, no se han publicado ensayos comparativos directos entre ambos fármacos [68]
- Efecto adverso más frecuente y principal motivo de interrupción del tratamiento [2,67]
- Incluye cambios perceptivos transitorios, despersonalización, desrealización, alucinaciones y reacciones de emergencia
- Generalmente se inicia durante la infusión y se resuelve en 2-4 horas [2,13]
- Puede manifestarse como estados oníricos placenteros o como delirium franco y conducta irracional [2]
- La intensidad tiende a disminuir con las administraciones repetidas [31]
- Reacciones de emergencia (incidencia del 12 %)
- Estados confusionales posoperatorios, agitación e imágenes vívidas durante el período de recuperación [2]
- La duración es generalmente de pocas horas, sin efectos psicológicos residuales conocidos derivados del uso anestésico
- Mayor incidencia con la administración intravenosa y a dosis más elevadas
- Puede reducirse minimizando los estímulos verbales, táctiles y visuales durante la recuperación [2]
- Ansiedad, visión borrosa, incoordinación
- Cefalea
- Náuseas o vómitos
Cardiovasculares
- Elevación de la presión arterial (frecuentemente observada) (incidencia del 30-40 %) [67]
- Aumento de la frecuencia cardíaca
- Incrementos medios de 9 latidos/minuto en las 2 horas siguientes a la infusión [69]
- Los cambios suelen normalizarse en pocas horas tras la administración
- Aumento del gasto cardíaco y del índice cardíaco [2]
- Consecuencia de los efectos simpaticomiméticos de la ketamina y de la inhibición de la recaptación de catecolaminas
- Puede incrementar la demanda miocárdica de oxígeno
- Otros efectos: pueden presentarse dolor torácico, palpitaciones y sensación de presión, que generalmente se resuelven en 90 minutos [67]
Gastrointestinales
- Náuseas y vómitos
Otros efectos adversos frecuentes
- Mareos y dificultades de coordinación
- Aumento de la salivación [2]
- Puede administrarse un antisialagogo antes de la inducción para controlar la hipersalivación
- Diplopía y nistagmo [2]
- Elevación de la presión intraocular [2]
Efectos adversos graves
- Depresión respiratoria y apnea
- Potencial de abuso y dependencia
- Sustancia controlada Schedule III por su potencial de abuso [2]
- El potencial adictivo de la ketamina puede atribuirse a su similitud estructural con la fenciclidina, así como a sus efectos agonistas sobre los receptores opioides [67,71]
- Nombres en la calle: Special K, K, Kit Kat, Cat Valium, Super Acid, Special La Coke, Purple, Jet y Vitamin K [67,72]
- La dependencia física y psicológica puede desarrollarse con el uso prolongado; puede aparecer tolerancia con el uso repetido.
- Trastornos renales y urinarios (con uso crónico)
- Síntomas del tracto urinario inferior, incluyendo disuria, polaquiuria, urgencia miccional y hematuria [2]
- Se han notificado cistitis y reducción de la capacidad vesical con el uso crónico fuera de indicación
- Se recomienda monitorización regular en pacientes con antecedentes de uso crónico de ketamina [2]
- Neurotoxicidad (con uso a largo plazo)
- Estudios en consumidores crónicos evidencian efectos adversos sobre la estructura cerebral y la función cognitiva [67]
- Hepatotoxicidad (con uso recurrente)
Contraindicaciones
- Pacientes en quienes una elevación significativa de la presión arterial constituiría un riesgo grave [2]
- Hipersensibilidad conocida a la ketamina o a cualquier componente de la formulación [2]
- Esquizofrenia conocida o sospechada (contraindicación absoluta) [73]
Uso en poblaciones especiales
Embarazo
- No recomendada: estudios en animales muestran cambios histopatológicos dependientes de la dosis en órganos fetales y preocupaciones sobre el neurodesarrollo [74,75]
- El desarrollo cerebral fetal puede verse afectado mediante el antagonismo del receptor NMDA.
Lactancia
- La ketamina y sus metabolitos están presentes en la leche materna, con una dosis relativa para el lactante del 0,34-0,77 % de la dosis materna [76,77]
- El uso en dosis única (p. ej., procedimientos quirúrgicos) se considera generalmente aceptable, sin efectos adversos notificados en lactantes [78,79]
- Uso repetido/crónico para la depresión:
- Datos de seguridad limitados; una serie de casos de 4 pacientes no mostró efectos adversos [76]
- El fabricante de Esketamina
no recomienda la lactancia durante el tratamiento, dado que el antagonismo del receptor NMDA afecta al desarrollo cerebral acelerado del lactante [80]
- Monitorizar a los lactantes en cuanto a sedación, dificultades en la alimentación y ganancia de peso adecuada
Insuficiencia hepática
- No se proporcionan ajustes de dosis en el prospecto del fabricante.
- La ketamina sufre un extenso metabolismo hepático.
- Se espera que la insuficiencia hepática reduzca el aclaramiento de la ketamina, lo que conlleva un aumento de las concentraciones plasmáticas y una prolongación de la vida media de eliminación.
- Se ha notificado disfunción hepatobiliar con el uso recurrente o prolongado de ketamina (p. ej., en situaciones de uso indebido/abuso, o en indicaciones no aprobadas supervisadas médicamente, como ciertos regímenes de dolor crónico) [2,81]
Insuficiencia renal
- Insuficiencia leve a moderada:
- No se requiere ajuste de dosis para dosis únicas [20]
- Insuficiencia grave/enfermedad renal terminal:
- No se requiere ajuste de dosis [82]
- Usar con precaución. Evitar el uso prolongado o monitorizar los signos de toxicidad
- Parenteral: los niveles de ketamina pueden ser un 20 % más elevados; los metabolitos activos pueden acumularse con una significación clínica desconocida [82,83]
- Administración oral (uso no aprobado): datos farmacocinéticos limitados; el extenso metabolismo de primer paso da lugar a concentraciones más elevadas de norkétamina y deshidronorkétamina en comparación con las vías parenterales [54,84]
Obesidad
- Datos limitados. La heterogeneidad en las estrategias de dosificación impide establecer recomendaciones universales basadas en el peso [85,86]
- Obesidad de clase 1 y 2 (IMC 30-39 kg/m²):
- Utilizar el peso corporal real para la dosis inicial
- Titular según el efecto clínico según sea necesario
- Obesidad de clase 3 (IMC ≥40 kg/m²):
- Utilizar el peso corporal ajustado o el peso corporal ideal para la dosis inicial [87]
- Mantener un peso de dosificación constante a lo largo del tratamiento (no alternar entre métodos de cálculo del peso). Monitorizar la acumulación de metabolitos con el uso prolongado.
Pacientes de edad avanzada
- No se requieren ajustes de dosis específicos
- Los adultos mayores metabolizan la ketamina más lentamente y precisan dosis más bajas.
Nombres comerciales
- EE. UU.: Ketalar
- Canadá: Ketalar
- Otros países/regiones: Calypsol, Inducmina, Kain, Keiran, Ketalar,
Ketanest, Ketamin, Ketamin curamed, Ketamin Inresa, Ketamin sintetica,
Ketamina, Ketamina HCL, Ketamina interpharma, Ketlar, Ketomin, Micro
ketamina, Narkamon, Tekam
Referencias
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