Prescripción segura de antidepresivos tricíclicos: interacciones farmacológicas, efectos adversos y sobredosis

En resumen

Con una selección y monitorización adecuadas, los ATC son manejables para la mayoría de los pacientes no geriátricos. El riesgo cardíaco de los ATC es principalmente un fenómeno relacionado con dosis elevadas. A dosis terapéuticas, los ATC no parecen aumentar de forma significativa el riesgo de muerte cardíaca súbita. Los tres riesgos que con mayor frecuencia requieren un manejo activo son la letalidad en sobredosis, la carga anticolinérgica en adultos mayores y la amplia variabilidad farmacocinética determinada por el genotipo CYP2D6.

Esta guía aborda la seguridad, la monitorización y el manejo; para las indicaciones, la selección del agente, la dosificación y la titulación, consulte ATC parte 1: selección y prescripción.

• Antes de prescribir:
  • Evalúe el riesgo de suicidio y sobredosis: los ATC son la clase de antidepresivos con mayor letalidad en sobredosis ^[1,2]
    • Limite la cantidad dispensada (p. ej., suministro inicial para 1 semana)
    • Involucre a un familiar o cuidador
    • Elija un agente menos letal si existe riesgo
  • Obtenga un ECG basal ^[3–5]
    • En todos los pacientes ≥40 años
    • A cualquier edad con antecedentes cardíacos, co-medicación que prolongue el QT o riesgo de alteraciones electrolíticas
    • Si QTc >500 ms o QRS >100 ms: consulte a cardiología antes de iniciar el tratamiento ^[4–6]
  • Compruebe el potasio basal ^[3,5]
    • La hipopotasemia potencia la prolongación del QTc; corríjala hasta ≥3,5 mEq/L antes de iniciar el tratamiento
  • Revise la medicación concomitante
    • Los inhibidores potentes de CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropión) pueden elevar los niveles de ATC 3–8 veces ^[6–8]
    • Los fármacos que prolongan el QT y los serotoninérgicos requieren precaución
  • En adultos mayores ^[9]
    • Calcule la puntuación de carga cognitiva anticolinérgica (ACB) para toda la medicación actual
    • Si ACB ≥3, prefiera nortriptilina o desipramina, o una clase diferente de antidepresivo
  • Considere el genotipado de CYP2D6 si está disponible
    (no es rutinario; resérvelo para casos en que se sospeche un estado metabólico extremo, intolerancia inexplicada previa o antes de una escalada a dosis altas) ^[7]
    • Los metabolizadores lentos pueden presentar aumentos del AUC hasta 8 veces
    • Los metabolizadores ultrarrápidos pueden no alcanzar niveles terapéuticos
• Efectos adversos frecuentes:
  • Efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa):
    • Más intensos con amitriptilina y doxepina ^[10]
    • Si son significativos, cambie de clase o prefiera nortriptilina o desipramina
  • Sedación:
    • Más intensa con doxepina y amitriptilina ^[10]
    • Administre la dosis completa al acostarse para convertir un efecto adverso en un beneficio
  • Hipotensión ortostática:
    • Más intensa con imipramina; menor con nortriptilina y desipramina ^[10–12]
    • Dosificación al acostarse, cambios posturales lentos; cambie el agente si persiste
  • Aumento de peso:
    • Mayor con amitriptilina y doxepina; menor con nortriptilina y desipramina ^[10,13]
  • Cuando la tolerabilidad es la prioridad, opte por nortriptilina o desipramina:
    • Menor carga anticolinérgica, menor hipotensión ortostática y la ventana de monitorización terapéutica de fármacos mejor caracterizada de la clase ^[10,11,14]
• Riesgo cardíaco a dosis terapéuticas:
  • La mayoría de los ATC probablemente no aumentan de forma significativa el riesgo de infarto de miocardio ni de muerte cardíaca súbita cuando se utilizan a dosis clínicas habituales ^[2]
  • El riesgo se concentra en la sobredosis, las dosis altas (equivalentes a ≥300 mg/día) y los pacientes susceptibles (cardiopatía preexistente, alteraciones electrolíticas, fármacos que prolongan el QT) ^[2,15]
• Sobredosis: el riesgo letal real:
  • Los ATC tienen un índice terapéutico estrecho
  • Los efectos letales pueden producirse con aproximadamente 3–5 veces la dosis diaria habitual, con frecuencia con menos de una semana de suministro ^[16,17]
  • La duración del QRS es el marcador electrocardiográfico primario de toxicidad grave por ATC; el bicarbonato sódico es la piedra angular del tratamiento ^[18]
• Monitorización terapéutica de fármacos en estado estacionario:
  • Determine un nivel de valle tras ~1–2 semanas a dosis estable (al menos 3 semanas para clomipramina), 12 h ± 2 h después de la última dosis ^[14]
  • Para las aminas terciarias, solicite siempre el compuesto original junto con el metabolito activo (p. ej., amitriptilina + nortriptilina; clomipramina + desmetilclomipramina; imipramina + desipramina) ^[14]
  • Repita la monitorización terapéutica tras cualquier cambio de dosis y tras iniciar o suspender un inhibidor de CYP2D6

Farmacocinética e interacciones farmacológicas

Metabolismo

• Los ATC experimentan un extenso metabolismo hepático de primer paso (biodisponibilidad media ~50 %) ^[7]
• Las vías metabólicas comprenden dos etapas secuenciales:
  1. Desmetilación (CYP2C19 como enzima principal, CYP1A2, CYP3A4): convierte las aminas terciarias en metabolitos de amina secundaria farmacológicamente activos ^[7]
     • Amitriptilina → nortriptilina
     • Imipramina → desipramina
     • Clomipramina → desmetilclomipramina
     • Modifica el perfil receptor de serotoninérgico (compuesto original) a noradrenérgico (metabolito)
  2. Hidroxilación (CYP2D6 como enzima principal):
     • Tanto los compuestos originales como los metabolitos de amina secundaria son hidroxilados, sufren conjugación con glucurónido y se excretan por vía renal ^[7]
• A dosis más elevadas, la proporcionalidad entre dosis y nivel plasmático puede romperse; pequeños aumentos de dosis pueden producir elevaciones desproporcionadas en la concentración.
  • Utilice la monitorización de niveles terapéuticos al titular hacia el rango de dosis superior ^[7]
• El genotipado de CYP2D6 y CYP2C19 puede orientar la dosificación de ATC cuando los resultados estén disponibles ^[7]
  • Los metabolizadores lentos de CYP2D6 (genéticos o inducidos por fármacos mediante inhibición) pueden presentar un AUC del ATC hasta 8 veces mayor que los metabolizadores normales ^[6,19]

Interacciones farmacológicas

Interacciones farmacocinéticas

• Fármacos que aumentan los niveles de ATC:
  • Inhibidores de CYP2D6
    • Pueden elevar las concentraciones plasmáticas de ATC 3–8 veces, pudiendo precipitar toxicidad en pacientes previamente estables ^[6–8]
    • Inhibidores potentes: fluoxetina, paroxetina, bupropión, quinidina
      • La quinidina aumenta específicamente el AUC y la vida media de la nortriptilina ^[20]
      • Periodo de lavado con fluoxetina: dada la larga vida media de la fluoxetina y la norfluoxetina, deben transcurrir al menos 5 semanas desde la suspensión antes de iniciar un ATC ^[6,19]
    • Manejo: evite la coadministración siempre que sea posible; si es inevitable, reduzca la dosis de ATC en ≥50 % con una monitorización clínica estrecha y control de concentraciones plasmáticas
  • Inhibidores de CYP1A2
    • Elevan los niveles de ATC de amina terciaria a través de una vía distinta a la de CYP2D6
    • La fluvoxamina es un inhibidor potente de CYP1A2 ^[8]
  • Interacciones específicas por agente:
    • El topiramato puede causar aumentos importantes en la concentración de amitriptilina; ajuste la dosis de amitriptilina según la respuesta clínica (relevante cuando ambos se utilizan para la migraña) ^[6]
    • El haloperidol aumenta las concentraciones plasmáticas de clomipramina ^[19]
• Fármacos que disminuyen los niveles de ATC:
  • Inductores de CYP1A2:
    • Tabaco, carbamazepina; reducen los niveles de ATC de amina terciaria ^[8]
    • Perla clínica: el abandono del tabaco (hospitalización, intento de cesación) elimina la inducción de CYP1A2 en pocos días y puede elevar los niveles de ATC hasta el rango tóxico.
      • Vigile las concentraciones plasmáticas y considere una reducción proactiva de la dosis
• Efectos de los ATC sobre otros fármacos:
  • Warfarina:
    • Los ATC pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de warfarina (probablemente por desplazamiento de la unión a proteínas); monitorice el INR al iniciar, suspender o titular un ATC ^[19]
  • Guanetidina, clonidina y antihipertensivos similares:
    • Los ATC bloquean su acción antihipertensiva ^[6,19,20]

Interacciones farmacodinámicas

• Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
  • Contraindicados. Riesgo de síndrome serotoninérgico y crisis hipertensiva
  • Se requiere un período de lavado de 14 días al cambiar entre ATC e IMAO ^[6,19,20]
  • El linezolid y el azul de metileno intravenoso presentan actividad similar a la de los IMAO y deben evitarse (consulte la guía completa sobre síndrome serotoninérgico)
• Fármacos serotoninérgicos (ISRS, IRSN, tramadol, triptanes, hierba de San Juan)
  • Mayor riesgo de síndrome serotoninérgico
  • La clomipramina y la imipramina conllevan un mayor riesgo debido a su mayor afinidad por el SERT ^[21]
  • La combinación tramadol + clomipramina es especialmente de alto riesgo (combina la carga serotoninérgica con la reducción del umbral convulsivo) y debe evitarse ^[19,21]
• Fármacos que prolongan el QT
  • Prolongación aditiva del QTc y riesgo de arritmia
  • Evite o utilice con monitorización electrocardiográfica cuidadosa junto con:
    • Antiarrítmicos de clase 1A (quinidina, procainamida, disopiramida)
    • Antiarrítmicos de clase 3 (amiodarona, sotalol)
    • Metadona
    • Determinados antipsicóticos (haloperidol, tioridazina, ziprasidona)
    • Macrólidos; fluoroquinolonas
    • Ondansetrón
• Agentes anticolinérgicos
  • Aumentan el riesgo de estreñimiento, retención urinaria, visión borrosa, deterioro cognitivo y delirium
  • Se ha descrito hiperpirexia con combinaciones de ATC + anticolinérgico o ATC + neuroléptico, especialmente con calor intenso ^[6]
• Simpaticomiméticos
  • Los ATC potencian el efecto presor de los simpaticomiméticos de acción directa (noradrenalina, epinefrina) y atenúan la respuesta a los agentes de acción indirecta (fenetilamina, efedrina) ^[6,20]

Contraindicaciones

• Uso concomitante de IMAO (o dentro de los 14 días posteriores a su suspensión) ^[6,19,20]
• Fase de recuperación aguda tras infarto de miocardio ^[6,19,20]
• Glaucoma de ángulo estrecho o ángulos anteriores anatómicamente estrechos
  sin iridectomía permeable ^[6,20]
• Patrón de Brugada tipo 1 ^[20]
• Evitar los antidepresivos tricíclicos (ATC) u obtener evaluación cardiológica en pacientes con enfermedad de la conducción significativa (p. ej., bloqueo de rama o bloqueo AV de 2.°/3.° grado), dado el riesgo de agravamiento de las alteraciones de la conducción ^[22]

Efectos adversos

• Los ATC presentan un perfil de efectos adversos más amplio que los ISRS/IRSN debido a su farmacología multirreceptorial:
  • Antagonismo H1 (sedación, aumento de peso)
  • Bloqueo muscarínico (efectos anticolinérgicos)
  • Antagonismo alfa-1 (hipotensión ortostática)
  • Bloqueo de canales de sodio (riesgo cardíaco)
• La gravedad y el patrón de los efectos adversos varían de forma predecible según la distinción entre aminas terciarias y secundarias ^[10,16]
  • Las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina) producen efectos anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares más pronunciados
  • Las aminas secundarias (nortriptilina, desipramina, protriptilina) son generalmente mejor toleradas.

Efectos anticolinérgicos

• El espectro varía de forma dependiente de la dosis, desde sequedad de boca y estreñimiento hasta retención urinaria y visión borrosa ^[6,19,20]
  • Puede progresar a taquicardia, íleo paralítico o delirium con dosis elevadas o en poblaciones vulnerables (pacientes de edad avanzada, polifarmacia con otros anticolinérgicos)
• Carga anticolinérgica comparativa por agente, de menor a mayor:
  • Desipramina < Nortriptilina < Imipramina < Clomipramina
    < Doxepina < Amitriptilina ^[10]

• La exposición anticolinérgica acumulada se ha asociado a un mayor riesgo de demencia incidente ^[23,24]
  • Los Criterios de Beers de la American Geriatrics Society incluyen los ATC de amina terciaria entre los fármacos potencialmente inapropiados en adultos mayores (≥65 años) ^[9]
• Manejo: (acceda a la guía completa: Efectos adversos gastrointestinales de los antidepresivos: mecanismos, comparación y estrategias de manejo)

Efectos cardiovasculares

• Los ATC inhiben los canales de sodio voltaje-dependientes (produciendo prolongación del QRS) y los canales de potasio hERG (produciendo prolongación del QTc) ^[2]

• Esta actividad dual sobre los canales iónicos constituye la base mecanística tanto de los cambios en la conducción a dosis terapéuticas como de la cardiotoxicidad en la sobredosis

• Hipotensión ortostática

  • Es el efecto cardiovascular más frecuente y una de las principales razones de abandono del tratamiento ^[12]
  • Caídas en pacientes de edad avanzada, taquicardia refleja, síncope
  • Clasificación de agentes, de menor a mayor riesgo:
    Desipramina ≈ Nortriptilina < Doxepina < Clomipramina <
    Amitriptilina < Imipramina ^[10–12]
  • Manejo:
    • Cambios posturales lentos; hidratación adecuada; medias de compresión
    • Administrar la dosis completa al acostarse
    • Si persiste a pesar de estas medidas: cambiar a nortriptilina o desipramina (menor bloqueo α1 de la clase) ^[11]

• Cambios en la conducción cardíaca
  • Ensanchamiento del QRS, prolongación del PR y prolongación del QTc ^[2,6,20]
    • El riesgo es mayor con dosis tóxicas, pero también puede presentarse con niveles terapéuticos en pacientes susceptibles
  • En general, todos los ATC deben evitarse —o emplearse únicamente con supervisión de cardiología— en pacientes con bloqueo de rama preexistente o bloqueo AV avanzado ^{[6,19,20,22,25]}
  • El uso de ATC a dosis altas (≥300 mg/día de amitriptilina o equivalente) se ha asociado a un mayor riesgo de muerte cardíaca súbita, incluso en pacientes sin cardiopatía conocida ^[15]
  • Para los umbrales de cribado con ECG, los criterios de contraindicación y la monitorización cardíaca continua, véase la sección Consideraciones de monitorización
• Taquicardia sinusal
  • Habitualmente benigna y no requiere tratamiento
• Desenmascaramiento del síndrome de Brugada
  • Los ATC con propiedades bloqueadoras de los canales de sodio pueden desenmascarar el síndrome de Brugada en individuos con predisposición genética ^[20]
  • La ficha técnica de nortriptilina aprobada por la FDA señala específicamente el desenmascaramiento del síndrome de Brugada como un hallazgo poscomercialización ^[20]
• Perspectiva clínica: riesgo cardíaco con dosis terapéuticas en contexto
  • A dosis clínicas habituales, la mayoría de los ATC podrían no incrementar el riesgo de muerte cardíaca súbita, según una revisión sistemática de 2024 que incluyó 14 estudios observacionales ^[2]
  • No obstante, se observaron señales de cardiotoxicidad en uso clínico para amitriptilina, nortriptilina y lofepramina ^[2]
  • Esto no elimina la necesidad de cribado con ECG: el riesgo cardíaco es dependiente de la dosis ^[2,15]

Otros efectos adversos frecuentes

• Sedación/somnolencia (bloqueo H1)
  • Más prominente con doxepina, amitriptilina e imipramina; poco frecuente con desipramina (véase la tabla de afinidad receptorial comparativa en la sección de farmacodinámica de la guía ATC Parte 1) ^[10]
  • Manejo:
    • Administrar la dosis completa al acostarse
    • Considerar el cambio a un agente menos sedante si la sedación resulta problemática
• Náuseas, dispepsia
  • Más frecuentes con clomipramina
  • Fraccionar las dosis y administrarlas con las comidas durante la titulación reduce la sintomatología ^[19]
• Temblor:
  • Frecuente; puede responder a la reducción de la dosis ^[6,20]
• Diaforesis
  • Parece estar relacionada con los efectos noradrenérgicos
  • Puede ser más prominente con las aminas secundarias ^[1]
• Aumento de peso y efectos metabólicos (acceda a la guía completa Antidepressants
  and Metabolic Disturbances)
  • El antagonismo H1 favorece el incremento del apetito y el aumento de peso ^[10]

• Disfunción sexual
  • Se ha notificado disminución de la libido, disfunción eréctil y disfunción eyaculatoria con todos los ATC ^[6,19,20]
  • La clomipramina se asocia a anorgasmia, posiblemente debido a su potente inhibición del SERT ^[26]

Efectos adversos graves

• Toxicidad por sobredosis:
  • Los ATC son la clase de antidepresivos con mayor morbimortalidad en caso de sobredosis ^[1,2]
• Reducción del umbral convulsivo
  • Todos los ATC reducen el umbral convulsivo; el riesgo depende de la dosis y de los niveles séricos ^[2]
  • La clomipramina presenta el mayor riesgo convulsivo de la clase; este es el motivo principal por el que la FDA limita la dosis recomendada a 250 mg/día ^[19]
• Hiponatremia/SIADH
  • Se ha notificado hiponatremia clínicamente significativa con ATC, en particular con clomipramina y amitriptilina ^[6,19]
  • Monitorizar el sodio en pacientes de riesgo (personas mayores, uso concomitante de diuréticos)
• Síndrome serotoninérgico (acceda a la guía completa Síndrome serotoninérgico)
  • Riesgo con combinaciones serotoninérgicas (IMAO, ISRS, tramadol)
  • La clomipramina presenta el mayor riesgo entre los ATC debido a su potente inhibición de la recaptación de serotonina
  • Los IMAO están contraindicados con los ATC; es obligatorio un período de lavado de 14 días al cambiar entre estas clases
• Activación de manía/hipomanía
  • Los ATC presentan una tasa de viraje a manía más alta que otros antidepresivos en la depresión bipolar ^[27,28]
  • Evitar en el trastorno bipolar; si se requiere un antidepresivo, bupropión
    puede conferir un menor riesgo de viraje
• Síntomas de discontinuación
  • Náuseas, cefalea, malestar general, irritabilidad, inquietud y alteraciones del sueño pueden aparecer tras la interrupción brusca ^[6,19,20]
  • Se han notificado casos poco frecuentes de manía o hipomanía en los 2–7 días siguientes a la interrupción brusca de un tratamiento crónico con ATC ^[6]
  • Se recomienda una reducción gradual de la dosis; reducir un 25–50 % cada 1–2 semanas
• Suicidalidad
  • Todos los antidepresivos incluyen una advertencia en recuadro de la FDA sobre suicidalidad; se debe extremar la precaución dado el potencial letal de los ATC en sobredosis ^[6,19,20]
• Daño hepático (clomipramina) ^[19]
  • La clomipramina puede causar alteraciones de la función hepática y hepatitis como efectos adversos poco frecuentes; se han notificado casos raros de daño hepático grave, algunos fatales, en la experiencia poscomercialización internacional ^[19]
  • Monitorizar las pruebas de función hepática (AST, ALT) periódicamente en pacientes con hepatopatía conocida
  • Las elevaciones de transaminasas >3× el límite superior de la normalidad (LSN) se señalan en la ficha técnica como de posible relevancia clínica; considerar la reducción de la dosis o la discontinuación, y descartar otras causas

Uso en poblaciones especiales

Embarazo

• No se ha confirmado riesgo teratogénico para la mayoría de los ATC como clase en humanos, aunque los datos controlados son limitados ^[29–31]
• Recomendaciones generales:
  • Si se requiere un ATC durante el embarazo, se prefiere nortriptilina ^[29,32–34]
    • Cuenta con los datos observacionales más tranquilizadores de registros y estudios de cohortes
    • Su farmacocinética durante el embarazo está relativamente bien caracterizada dentro de la clase
  • Monitorizar los niveles séricos, ya que las concentraciones de ATC tienden a disminuir durante el embarazo.
  • Considerar la monitorización neonatal para detectar síntomas de abstinencia o de adaptación (irritabilidad, temblores, dificultad respiratoria) si se emplea cerca del parto

ATC	Riesgo de malformaciones congénitas	Consideraciones clave
Nortriptilina	Sin señales	De elección. Los niveles plasmáticos disminuyen durante el embarazo; monitorizar.
Amitriptilina	Sin señal consistente	Los niveles plasmáticos pueden disminuir durante el embarazo.
Clomipramina	Malformaciones cardíacas (CIV/CIA) en el registro sueco; sin relación causal establecida	Complicaciones neonatales cerca del parto; vida media neonatal ≈42 h.
Imipramina	Sin señal	Puede ser necesario incrementar la dosis.

_{Referencias: Heinonen et al, 1977; Brunel et al, 1994; Huybrechts et al, 2014; Scherf-Clavel et al, 2025; Simon et al, 2002; Leutritz et al, 2023; Källén y Otterblad Olausson, 2006; Ostergaard y Pedersen, 1982; ter Horst et al, 2012; McElhatton et al, 1996; Ericson et al, 1999; Wisner et al, 1993; Altshuler y Hendrick, 1996; Schoretsanitis et al, 2020.}

• Resultados del neurodesarrollo:
  • Las pruebas neuroconductuales realizadas en 80 niños expuestos in utero a ATC
    (incluidos amitriptilina, imipramina, nortriptilina y clomipramina)
    no mostraron diferencias en el cociente intelectual ni en el comportamiento en comparación con niños expuestos a fluoxetina
    o no expuestos, evaluados entre los 16 y 86 meses de edad ^[35]
  • Un estudio de seguimiento confirmó que la exposición a ATC no tiene efectos adversos sobre
    el desarrollo cognitivo
    • La duración de la depresión materna y el número de episodios posparto
      impactaron negativamente el cociente intelectual y el lenguaje ^[36]

Lactancia

ATC	Seguridad durante la lactancia	Consideraciones clave
Nortriptilina	Preferida durante la lactancia	Concentraciones en el lactante <10 % de las maternas; no se han notificado efectos adversos.
Amitriptilina	Probablemente segura	Caso clínico de sedación y dificultad para la alimentación en un recién nacido de 15 días con dosis materna de 10 mg/día.
Clomipramina	Aceptable con precaución	Se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna.
Imipramina	Probablemente segura	Se excreta en pequeñas cantidades en la leche, junto con el metabolito desipramina.

_{Referencias: Uguz, 2021; Sriraman et al, 2015; Weissman et al,
2004; Gentile, 2014; Davanzo et al, 2011; Wisner and Perel, 1991; Wisner
et al, 1997; Breyer-Pfaff et al, 1995; Uguz, 2017; LactMed, 2006;
Yoshida et al, 1997; Schimmell et al, 1991; Sovner and Orsulak, 1979;
Erickson et al, 1979.}

Insuficiencia hepática

• Las fichas técnicas de la FDA para amitriptilina, nortriptilina y clomipramina no contemplan
  ajustes posológicos específicos a dosis antidepresivas
  ^[6,19,20]
  • Excepción: en el caso de doxepina, considere iniciar con 3 mg en pacientes con
    insuficiencia hepática ^[37]
• Enfoque clínico:
  • Utilice dosis iniciales más bajas y titule de forma gradual
  • Monitorice los niveles séricos cuando sea posible, ya que el aclaramiento puede estar reducido
  • En adultos mayores, el aclaramiento hepático puede reducirse hasta un 30 %,
    principalmente debido a la disminución del flujo sanguíneo hepático ^[14]

Insuficiencia renal

• Las fichas técnicas de la FDA para amitriptilina, nortriptilina y clomipramina no contemplan
  ajustes posológicos específicos a dosis antidepresivas
  ^[6,19,20]
• En general, no se requiere reducción de la dosis, dado que el metabolismo de los ATC es predominantemente hepático
• Sin embargo, los metabolitos activos (p. ej., 10-hidroxinortriptilina,
  desipramina) se eliminan por vía renal; puede producirse acumulación en casos de insuficiencia renal grave
• Se recomienda precaución en la insuficiencia renal grave: utilice dosis iniciales más bajas y considere la monitorización de los niveles séricos

Adultos mayores

• Los ATC figuran como medicamentos potencialmente inapropiados en adultos mayores en los Criterios de Beers 2023 de la American Geriatrics Society, principalmente
  por su elevada carga anticolinérgica y el riesgo de caídas ^[9]
• Todas las fichas técnicas de los ATC recomiendan dosis iniciales más bajas en adultos mayores
  ^[6,19,20]
• Si se requiere un ATC, prefiera nortriptilina o desipramina (los de menor efecto anticolinérgico y menor riesgo de hipotensión ortostática entre los ATC de uso frecuente) ^[10,11]
• La solución oral de nortriptilina permite una titulación posológica precisa

Cardiopatía

• Los ATC deben evitarse en pacientes con antecedentes de cardiopatía coronaria o con alto riesgo de padecerla ^[3,22]

Consideraciones de monitorización

• Un esquema de monitorización práctico puede facilitar el proceso de prescripción

1ANTES DE INICIAR 2TITULACIÓN 3ESTADO ESTACIONARIO

Evaluación del riesgo de suicidio y sobredosis ECG basal Cribado de síndrome de Brugada Electrólitos: K⁺ · Na⁺ Puntuación ACB · Peso e IMC

Evaluación de la tolerabilidad Presión arterial ortostática Revisión de la titulación de dosis Control del peso

Nivel valle: 12 h ± 2 h tras la última dosis Esperar ≥ 5-14 días con dosis estable Aminas terciarias: medir compuesto original + metabolito

Pre-inicio

• Evaluación del riesgo de suicidio y sobredosis
  • Si existe riesgo: limitar la cantidad dispensada (p. ej., suministro inicial para 1 semana); involucrar a la familia o cuidador; documentar con claridad; considerar una alternativa menos letal
• Revisión de la medicación
  • Cribar específicamente los medicamentos concomitantes que puedan elevar de forma significativa la exposición a los ATC o generar riesgo farmacodinámico antes de iniciar el tratamiento
• ECG basal ^[3–6]
  • Recomendado en pacientes ≥40 años
  • Obtener a cualquier edad si:
    • Antecedentes cardíacos
    • Fármacos concomitantes que prolonguen el QT
    • Riesgo de alteración electrolítica (diuréticos, vómitos)
    • Antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca
  • Medir el intervalo QRS, QTc y PR; buscar bloqueo de rama y patrón de Brugada
  • Umbrales:
    • QTc >500 ms: no iniciar sin autorización de cardiología ^[4,5]; este umbral se asocia a un riesgo sustancialmente mayor de torsades de pointes
    • Prolongación basal del QRS (p. ej., >100 ms): evaluar la presencia de enfermedad de conducción subyacente y recabar la opinión de cardiología antes de iniciar el tratamiento
    • Bloqueo de rama o bloqueo auriculoventricular de 2.°/3.° grado:
      • Evitar los ATC u obtener la valoración de cardiología en pacientes con enfermedad de conducción significativa ^[22,25]
• Cribado del síndrome de Brugada
  • Cribar mediante anamnesis: antecedentes personales o familiares de síncope inexplicado, arritmia ventricular o muerte súbita cardíaca en un familiar de primer grado menor de 45 años ^[20]
  • Si es positivo, derivar a cardiología antes de iniciar un ATC
  • La ficha técnica de la nortriptilina aprobada por la FDA señala específicamente el desenmascaramiento del síndrome de Brugada como un hallazgo poscomercialización; el riesgo se extiende a todos los ATC con bloqueo de canales de sodio ^[20]
• Electrólitos basales
  • Potasio sérico: la hipopotasemia potencia la prolongación del QTc — corregir hasta ≥3,5 mEq/L antes de iniciar el tratamiento ^[3,5]
  • Sodio sérico: obtener en adultos mayores o pacientes en tratamiento con diuréticos (establece el valor basal para la monitorización de SIADH) ^[6]
• Evaluación de la carga cognitiva anticolinérgica (ACB) en adultos mayores ^[9]
  • Calcular la puntuación ACB acumulada a partir de la medicación actual
  • Si la puntuación ACB ya es ≥3 antes de añadir un ATC: preferir claramente nortriptilina o desipramina (menor carga anticolinérgica) frente a las aminas terciarias, o considerar una clase diferente de antidepresivos
  • Documentar la puntuación ACB basal para el seguimiento longitudinal
• Peso e IMC
  • Registrar el peso basal y el IMC para compararlos en visitas sucesivas
  • Los ATC (en particular la amitriptilina y la doxepina) conllevan un riesgo elevado de aumento de peso (véase Antidepresivos y alteraciones metabólicas)

Primeras 2 semanas: titulación

• Evaluación de la tolerabilidad ^[6,20]
  • Contacto telefónico o visita entre los días 7 y 10 tras el inicio; en adultos mayores, comprobar entre los días 3 y 5
  • Los efectos adversos que limitan la dosis alcanzan su pico en las primeras 2 semanas; la identificación precoz previene el abandono del tratamiento
• Presión arterial ortostática
  • Especialmente importante en adultos mayores y con aminas terciarias (amitriptilina, imipramina, clomipramina), donde el bloqueo α1-adrenérgico es más pronunciado ^[12,38]
  • Medir en decúbito supino y en bipedestación tras 1-3 minutos
  • Caída ≥20 mmHg en la presión sistólica o ≥10 mmHg en la diastólica = hipotensión ortostática
  • Si es sintomática:
    • Reforzar los cambios de posición lentos y asegurar una hidratación adecuada
    • Reducir la dosis o cambiar a nortriptilina o desipramina (menor bloqueo α1)
    • Revisar los antihipertensivos concomitantes
• ECG ^[4]
  • Considerar repetir al alcanzar la dosis objetivo si:
    • El ECG basal fue limítrofe (QTc 450-500 ms)
    • El paciente tiene ≥40 años o presenta factores de riesgo cardíaco
    • La dosis se aproxima al límite superior del rango (p. ej., amitriptilina ≥150 mg/día)
  • Umbral de actuación: reducción de dosis o consulta a cardiología si el QTc aumenta >60 ms respecto al valor basal o el QTc absoluto es >500 ms ^[3,5]

Estado estacionario: monitorización farmacocinética terapéutica e interpretación

Cuándo y qué medir

• Cuándo extraer la muestra: tras ≥5 vidas medias con dosis estable ^[14]
  • La mayoría de los ATC: aproximadamente 1-2 semanas con dosis estable
  • Clomipramina: al menos 3 semanas con dosis estable (la desmetilclomipramina tiene una vida media más prolongada)
  • Momento de extracción: nivel valle, 12 horas (±2 h) tras la última dosis ^[14]
• Qué medir:
  • Para las aminas terciarias, solicitar siempre el compuesto original y el metabolito activo conjuntamente (p. ej., amitriptilina + nortriptilina; clomipramina + desmetilclomipramina; imipramina + desipramina) ^[14]

Rangos de referencia terapéuticos

ATC (fracción medida)	Rango terapéutico	Nivel de alerta	Concentración plasmática	Notas
Amitriptilina + nortriptilina	80–200 ng/mL	300 ng/mL	1 (fuertemente recomendado)	Datos limitados sobre la relación concentración-respuesta
Clomipramina + desmetilclomipramina	230–450 ng/mL	450 ng/mL	1 (fuertemente recomendado)	Fármaco original = serotoninérgico; metabolito = noradrenérgico
Nortriptilina	70–170 ng/mL	300 ng/mL	1 (fuertemente recomendado)	Curva en U invertida: la eficacia puede disminuir por encima del límite superior del rango
Imipramina + desipramina	175–300 ng/mL	300 ng/mL	1 (fuertemente recomendado)	Lineal: la respuesta es más probable con >200 ng/mL
Desipramina	100–300 ng/mL	300 ng/mL	2 (recomendado)	Lineal: la respuesta es más probable con >125 ng/mL
Doxepina + N-desmetildoxepina	50–150 ng/mL	300 ng/mL	2 (recomendado)	Datos insuficientes para el modelado concentración-respuesta

_{Referencia: Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51(1-02):9–62.}

Interpretación de los resultados

Resultado	Acción
Por debajo del rango, con adherencia	Considere aumentar la dosis; si el paciente recibe un inductor de CYP2D6 (p. ej., carbamazepina) o fuma, se esperan dosis superiores a las habituales; considere el estatus de metabolizador ultrarrápido de CYP2D6.
Dentro del rango, sin respuesta	Reevalúe el diagnóstico; considere cambiar el fármaco o estrategias de potenciación.
Dentro del rango, con respuesta	Mantenga la dosis actual; documente el nivel para referencia futura.
Por encima del rango	Reduzca la dosis; evalúe la presencia de toxicidad subclínica (p. ej., temblor, taquicardia, cambios en el QTc); considere realizar un ECG.
Marcadamente supraterapeútico con signos de toxicidad	Reduzca o suspenda de inmediato; realice un ECG; mantenga la suspensión hasta que el nivel se normalice; considere el estatus de metabolizador lento de CYP2D6 o una interacción farmacológica.

_{Referencias: Hiemke et al, 2018; Hicks et al, 2017.}

Cambios de dosis e interacciones farmacológicas como desencadenantes

• Repetir la monitorización terapéutica tras cualquier cambio de dosis ^[14]
  • Extraer un nuevo nivel valle 1–2 semanas después del cambio de dosis (al menos 3 semanas en el caso de la clomipramina)
  • La clomipramina presenta farmacocinética no lineal por encima de ~150 mg/día ^[19]
    • Los aumentos de dosis en este rango no producen incrementos proporcionales en los niveles plasmáticos
    • La monitorización terapéutica es indispensable para evitar acumulaciones inesperadas
• Repetir la monitorización terapéutica tras cambios en las interacciones con CYP2D6/CYP2C19
  ^[7,14]
  • Extraer la muestra dentro de las 2 semanas siguientes a la adición o retirada de un inhibidor o inductor de CYP2D6 (dentro de las 3 semanas para la clomipramina)
  • Escenarios críticos:
    • Inicio de fluoxetina, paroxetina o bupropión en un paciente que ya recibe un ATC
      • Reduzca de forma preventiva la dosis del ATC en ≥50 %
      • Confirme con una concentración plasmática ^[7,14]
    • Suspensión de un inhibidor de CYP2D6
      • El nivel del ATC descenderá al eliminarse la inhibición
      • Puede ser necesario aumentar la dosis para mantener el rango terapéutico
    • Abandono del tabaco: suprime la inducción de CYP1A2 ^[14]
      • Los niveles de aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, imipramina) pueden aumentar de forma significativa; se trata de una interacción frecuentemente pasada por alto
      • Considere solicitar una concentración plasmática dentro de las 1–2 semanas posteriores al abandono
    • Inicio de carbamazepina ^[14]
      • La inducción de CYP1A2/CYP3A4 reduce los niveles del ATC
      • Anticipe la necesidad de aumentar la dosis; confirme con una concentración plasmática
• Repetir el ECG tras un cambio de dosis o una nueva interacción sobre el intervalo QT
  • Repita el ECG si la dosis aumenta hasta el límite superior del rango o se añade un nuevo fármaco que prolongue el QT
  • El umbral de actuación se mantiene en: incremento del QTc >60 ms respecto al valor basal o QTc absoluto >500 ms ^[5]

Suspensión

• Pauta de reducción gradual
  • Reduzca la dosis un 25–50 % cada 1–2 semanas; evite la suspensión brusca ^[6,19,20]
  • Síntomas de discontinuación: náuseas, cefalea, malestar general, irritabilidad, inquietud y alteraciones del sueño
  • Estos síntomas suelen aparecer a los pocos días de la reducción de dosis y se resuelven en 1–2 semanas, incluso sin restablecer la dosis
  • Se han descrito casos aislados de manía o hipomanía en los 2–7 días siguientes a la suspensión brusca ^[6]
    • Monitorice la elevación del estado de ánimo durante la reducción gradual

Pruebas farmacogenómicas

• En la actualidad, no se recomienda el genotipado preventivo sistemático de CYP2D6/CYP2C19 antes de iniciar un ATC
  • CPIC proporciona orientación de dosificación si los resultados están disponibles, en lugar de recomendar que se realicen las pruebas ^[7]
• Las pruebas dirigidas son razonables en escenarios específicos:
  • Intolerancia inexplicada previa, reacción adversa o falta de respuesta a un ATC u otro sustrato de CYP2D6/CYP2C19
  • Antes de escalar a tratamiento con ATC a dosis altas (especialmente aminas terciarias)
  • monitorización terapéutica que muestre concentraciones inesperadamente altas o bajas a pesar de la adherencia ^[14]
  • Polifarmacia compleja con inhibidores o inductores de CYP2D6/CYP2C19, en la que la fenoconversión dificulta la interpretación ^[7]
• Si el genotipado no está disponible: aplique indicios clínicos de fenotipado (sensibilidades farmacológicas inusuales previas, antecedentes de exposición a inhibidores de CYP2D6) y confíe en la monitorización terapéutica

Dosificación guiada por CYP2D6

Fenotipo	Implicación	Recomendación	Fuerza (amitriptilina, nortriptilina)	Fuerza (otros ATC)*
Metabolizador ultrarrápido	Metabolismo aumentado; concentraciones plasmáticas reducidas; posible falta de eficacia	Evitar ATC; considerar una alternativa que no sea metabolizada por CYP2D6; si se utiliza, guiar la dosis con monitorización terapéutica de fármacos	Fuerte	Opcional
Metabolizador normal	Metabolismo normal	Iniciar con la dosis de inicio recomendada	Fuerte	Fuerte
Metabolizador intermedio	Metabolismo reducido; concentraciones plasmáticas más elevadas; mayor riesgo de efectos adversos	Considerar una reducción del 25 % de la dosis de inicio recomendada; guiar con monitorización terapéutica	Moderada	Opcional
Metabolizador lento	Metabolismo muy reducido; concentraciones plasmáticas considerablemente más elevadas (aumento del AUC de hasta 8 veces); mayor riesgo de efectos adversos	Evitar ATC; si se utiliza, reducir la dosis de inicio un 50 % con monitorización terapéutica	Fuerte	Opcional

_{*Otros ATC metabolizados por CYP2D6: clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, trimipramina. Menor respaldo en datos que para amitriptilina y nortriptilina. Referencia: Hicks et al, 2017.}

Dosificación guiada por CYP2C19 (solo aminas terciarias)

Fenotipo	Implicación	Recomendación	Fuerza (amitriptilina)	Fuerza (otras aminas terciarias)*
Metabolizador ultrarrápido o rápido	Desmetilación aumentada; mayor proporción metabolito/compuesto original; posible respuesta subóptima	Evitar amina terciaria; considerar un fármaco que no sea metabolizado por CYP2C19 (p. ej., nortriptilina, desipramina); si se utiliza, guiar con monitorización terapéutica	Opcional	Opcional
Metabolizador normal	Metabolismo normal	Iniciar con la dosis de inicio recomendada	Fuerte	Fuerte
Metabolizador intermedio	Desmetilación moderadamente disminuida	Iniciar con la dosis de inicio recomendada	Fuerte	Opcional
Metabolizador lento	Desmetilación muy disminuida; concentraciones más elevadas del compuesto original; mayor riesgo de efectos adversos	Evitar amina terciaria; si se utiliza, reducir la dosis de inicio un 50 % con monitorización terapéutica; o cambiar a una amina secundaria	Moderada	Opcional

_{*Otros ATC de amina terciaria metabolizados por CYP2C19: clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina. Menor respaldo en datos que para amitriptilina. Referencia: Hicks et al, 2017}

Reconocimiento y manejo de la sobredosis

• Los ATC tienen un índice terapéutico estrecho: los efectos letales pueden producirse con aproximadamente 3–5 veces la dosis diaria habitual, con frecuencia menos de una semana de suministro ^[16,17]

• Algunos pacientes con hallazgos inicialmente triviales pueden deteriorarse rápidamente ^[17]

• El ECG es la herramienta de monitorización clave

  • La duración del QRS es el marcador primario de toxicidad ^[18]
    • QRS >100 ms: señal de alerta temprana; predice convulsiones y se asocia con mayor riesgo de convulsiones o arritmias
    • QRS >160 ms: predictivo de arritmias ventriculares, incluida la taquicardia ventricular
  • La desviación terminal del QRS hacia la derecha constituye una firma distintiva del bloqueo de canales de sodio, combinada con prolongación del QT y taquicardia sinusal ^[6]
    • Una onda R terminal dominante en la derivación aVR ≥3 mm ha sido validada prospectivamente como predictor independiente de convulsiones y arritmias ventriculares ^[39]
  • Se ha descrito un patrón de ECG tipo Brugada en aproximadamente el 15–17 % de las sobredosis por ATC como hallazgo de poscomercialización/series de casos ^[20,40]
    • El patrón suele resolverse tras la administración de bicarbonato sódico ^[40]
  • Un ECG inicial normal no descarta toxicidad grave, en particular en las primeras horas tras la ingesta cuando la absorción es incompleta ^[17]

• La monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco no debe guiar el manejo clínico

  • Los niveles frecuentemente no están disponibles en tiempo real y no se correlacionan de forma fiable con la gravedad de la toxicidad a concentraciones de sobredosis ^[17]

Manejo

• ECG y monitorización cardíaca
• Alcalinización sérica con bicarbonato sódico ^[41]
• Descontaminación gastrointestinal (carbón activado en las ~2 h posteriores a la ingesta, con vía aérea protegida) ^[42]
• Manejo de las convulsiones
  • Las benzodiazepinas son de primera línea ^[17]
  • Evitar fenitoína (puede agravar el bloqueo de canales de sodio); los barbitúricos conllevan riesgo de depresión respiratoria ^[43]
• Intervenciones contraindicadas
  • Antiarrítmicos de clase IA (quinidina, procainamida, disopiramida): agravan el bloqueo de canales de sodio ^[6,20]
  • Antiarrítmicos de clase IC (flecainida, propafenona): contraindicados por la misma razón ^[43]
  • Flumazenilo: puede precipitar convulsiones, especialmente en sobredosis mixta con benzodiazepinas ^[16]
  • Fisostigmina: a pesar del aparente toxidrome anticolinérgico, se ha asociado con asistolia y empeoramiento de la toxicidad cardíaca en la sobredosis por ATC, por lo que no debe utilizarse ^[44]

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