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Clozapina tras el fracaso de un ensayo con un solo antipsicótico
En este Quick Take, analizamos juntos un ensayo clínico aleatorizado que planteó una pregunta de gran relevancia clínica: ¿debe usarse clozapina tras el fracaso de un único ensayo antipsicótico en pacientes con primer episodio? Este ensayo multicéntrico fue llevado a cabo por colegas en China y acaba de publicarse en JAMA Psychiatry, con Xuan Li como primer autor. Permítame ofrecer primero el contexto que explica por qué considero que se trata de un estudio relevante.
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La ruta que marcan las guías clínicas hacia clozapina
Si usted trata pacientes con primer episodio, espera una buena respuesta al primer antipsicótico que ensaya —digamos, risperidona. En comparación con los pacientes crónicos, los pacientes de primer episodio son, en general, buenos respondedores a los antipsicóticos. Existe, no obstante, una minoría significativa —al menos en torno al 20 %— que no responde a ese primer agente.
Esencialmente todas las guías clínicas actuales sobre esquizofrenia recomiendan un segundo ensayo antipsicótico en esta situación, seguido de clozapina si continúa sin haber respuesta. En ese momento, el paciente cumple prácticamente los criterios de esquizofrenia resistente al tratamiento.
Por qué la resistencia suele estar presente desde el inicio
El problema con la lógica de este algoritmo es que la mayoría de los pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento ya son resistentes desde el principio, cuando acuden por primera vez a la atención clínica —habitualmente en un primer episodio de psicosis. Se trata de un subgrupo biológicamente distinto de la esquizofrenia, que no responde bien al bloqueo dopaminérgico. Un grupo mucho menor desarrolla resistencia al tratamiento solo con el tiempo.
Por lo tanto, si se trata a un paciente de primer episodio con un antipsicótico bloqueador dopaminérgico y no se obtiene una buena respuesta, lo más probable es que dicho paciente pertenezca a ese subgrupo biológicamente diferente y resistente al tratamiento, y que deba ofrecérsele clozapina. Desde un punto de vista lógico, no existe razón para asumir que un segundo antipsicótico bloqueador dopaminérgico vaya a ser más eficaz que el primero que ya fracasó.
Resultaría de gran utilidad disponer de un biomarcador que permitiera identificar a los pacientes de primer episodio con resistencia al tratamiento. Al no contar con uno, la resistencia al tratamiento debe determinarse clínicamente, demostrando que el bloqueo dopaminérgico no resulta eficaz.
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El ensayo SMART-CAT: descripción general
A continuación, presento una visión panorámica de este ensayo en psicosis de primer episodio, conocido como Sequential Multi-Assessment Randomized Trials to Compare Antipsychotic Treatments (SMART-CAT). Como su nombre indica, el estudio comprendió varias fases secuenciales.
La primera fue una fase de ocho semanas en la que los pacientes fueron aleatorizados a uno de cinco antipsicóticos: olanzapina, risperidona, amisulprida, aripiprazol y perfenazina. La segunda fue otra fase de ocho semanas en la que los pacientes que no respondieron en la fase 1 fueron reasignados aleatoriamente a olanzapina, amisulprida o clozapina, garantizando que ningún paciente recibiera el mismo antipsicótico que en la fase 1.
Las evaluaciones fueron realizadas por evaluadores ciegos, aunque los pacientes y sus clínicos conocían la medicación asignada. Los centros participantes en China lograron aleatorizar a 654 pacientes con esquizofrenia de primer episodio, en una fase temprana del curso de la enfermedad, que nunca habían recibido un antipsicótico o habían tenido una exposición mínima. La proporción hombre-mujer fue aproximadamente del 50-50, con una edad media de 27 años.
Un inciso: como investigador que ha llevado a cabo yo mismo un ensayo en primer episodio, debo señalar que reclutar esta cohorte fue un logro considerable.
Resultados: respuesta en la PANSS
En este Quick Take, nos centraremos exclusivamente en los resultados de psicopatología, medidos mediante la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) —concretamente, una reducción del 40 % en la puntuación de la PANSS como medida de respuesta, que fue uno de los desenlaces primarios preestablecidos. El otro desenlace primario, la discontinuación por cualquier causa, lo omitiremos en gran medida. Resultó poco informativo: no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento, en parte porque solo 111 pacientes iniciaron la fase 2.
El grupo de clozapina, por ejemplo, estuvo compuesto por apenas 32 pacientes. Téngase esto en cuenta: algunos resultados se sustentan en números muy reducidos, pese al tamaño muestral globalmente notable para un ensayo de estas características.
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Fase 1: sin un claro ganador
Destacaré tres conclusiones principales, omitiendo los detalles estadísticos. La primera se refiere a la fase 1, en la que la tasa de respuesta global fue del 55 %, sin diferencias estadísticamente significativas entre los antipsicóticos en cuanto a la reducción de la puntuación en la PANSS. Sin embargo, la dispersión numérica resultó destacable:
- Risperidona y amisulprida: en torno al 62 %
- Aripiprazol y perfenazina: en torno al 44 %
Fase 2: clozapina se distancia
La segunda conclusión se refiere a la fase 2, en la que la tasa de respuesta global fue del 45 %. En esta fase, clozapina mostró una ventaja clara sobre olanzapina y amisulprida, tanto en la respuesta global como en la reducción de la puntuación en la PANSS. Recuérdese que, en este punto, la muestra corresponde a pacientes resistentes al tratamiento:
- Clozapina: 62,5 %
- Amisulprida: 45 %
- Olanzapina: 32 %
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Dos tercios abandonaron el tratamiento en el primer año
La tercera conclusión se refiere a la retención en el tratamiento. Dos tercios de los pacientes aleatorizados en la fase 1 y la fase 2 discontinuaron el tratamiento a lo largo del seguimiento naturalístico de un año, sin que ningún antipsicótico emergiera como claro ganador, aunque clozapina presentó un menor riesgo de discontinuación por falta de eficacia.
Considero que esta elevada tasa de abandono del tratamiento constituye un hallazgo relevante. Aunque no formaba parte de la comparación aleatorizada original, pone de manifiesto la verdadera dificultad de mantener a los pacientes de primer episodio en tratamiento a largo plazo.
¿Cambiar a clozapina tras el fracaso de un único ensayo antipsicótico?
Permítame retomar la pregunta que este ensayo se propuso responder. A la luz de estos resultados, ¿recomendaría cambiar a clozapina tras el fracaso de un único ensayo antipsicótico? Mi respuesta es sí y no.
Como señalé al principio, no deberíamos demorar un ensayo con clozapina una vez que se ha establecido la resistencia al tratamiento en un paciente de primer episodio. Clozapina fue el antipsicótico más eficaz en los pacientes que resultaron resistentes al tratamiento en esta cohorte tras un solo ensayo previo. En eso consiste el sí.
Sigo considerando que existen razones clínicas sólidas para ensayar dos antipsicóticos antes de recurrir a clozapina. En primer lugar, puede ser conveniente ofrecer un antipsicótico de larga duración como segundo agente cuando existen dudas sobre la adherencia parcial, algo que ocurre con frecuencia.
En algunos pacientes, el primer antipsicótico simplemente no se tolera bien, y puede que nunca se obtenga un ensayo depurado porque la mayor parte del tiempo se está manejando efectos adversos. En esos casos, probar otro antipsicótico tiene pleno sentido.
Además, la determinación de que un fármaco no está funcionando ocurre en una zona gris de eficacia parcial entremezclada con efectos secundarios. No es tan nítida como las guías sugieren. Incluso en la fase 2, algunos pacientes sí respondieron a los otros dos antipsicóticos.
Por último, existen situaciones muy concretas que justifican anticipar el cambio a clozapina —por ejemplo, un paciente agresivo y psicótico— en las que conviene ofrecer el antipsicótico más eficaz antes de que ocurra algo trágico.
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Conclusión: no hay que perder años; conviene considerar clozapina de forma temprana
La importancia de este ensayo radica en su mensaje: no deberíamos esperar varios años —que es lo habitual— antes de cambiar a clozapina a un paciente de primer episodio con resistencia al tratamiento. Son años perdidos para una persona joven, con la consiguiente imposibilidad de estudiar o trabajar.
Este ensayo clínico aleatorizado demuestra de forma convincente que clozapina es el antipsicótico más eficaz en cuanto se establece clínicamente la resistencia al tratamiento, algo que puede quedar perfectamente claro tras un único ensayo antipsicótico.
Permítame añadir una reflexión final. En mi propia práctica clínica, querría iniciar una conversación sobre clozapina con mi paciente de primer episodio y su familia si no se obtiene una respuesta satisfactoria tras, digamos, tres o cuatro meses de intentar mejorar su situación, independientemente del número de antipsicóticos ensayados.
Quizás deberíamos centrarnos más en el tiempo invertido en un tratamiento ineficaz que en el número de antipsicóticos utilizados durante ese período.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis
Xuan Li, MD, PhD; Chang Lu, MD, PhD; Zhaolin Zhai, MD, PhD, et al
Importance
There is an urgent need for algorithm trials that address treatment steps in schizophrenia sequentially. Moreover, there is a debate about whether clozapine should be used after 1 failed antipsychotic drug trial.
Objective
To investigate whether switching to clozapine is effective in patients with first-episode psychosis (FEP) who have not responded to 1 previous antipsychotic drug.
Design, Setting, and Participants
This was a sequential, assessor-blind trial with 2 randomizations conducted across 7 centers in China from February 2019 to October 2022. Included were individuals aged 16 to 45 years and with FEP (schizophrenia, schizophreniform disorder, or schizoaffective disorder). In phase 1, patients with FEP were randomized to receive oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, or perphenazine for 8 weeks. In phase 2, nonresponders were rerandomized to receive olanzapine, amisulpride, or clozapine for another 8 weeks. Responders entered a 1-year naturalistic follow-up. Study data were analyzed from February to August 2025.
Interventions
Specific antipsychotic drugs.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were as follows (1) symptomatic response, defined as the proportion of patients achieving a greater than or equal to 40% reduction in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score and (2) time to all-cause discontinuation, defined as discontinuation of antipsychotic drugs for any reason.
Results
A total of 762 participants were randomized, and 654 (mean [SD] age, 26.9 [7.5] years; 328 male [50.2%]) were eligible for the study. Of the eligible participants, 556 (85.4%) completed phase 1, and 359 (55.1%) responded to treatment. Response rates were 60.5% (78 of 129) for olanzapine, 63.4% (83 of 131) for risperidone, 61.8% (81 of 131) for amisulpride, 44.3% (58 of 131) for aripiprazole, and 45.7% (59 of 129) for perphenazine (χ2 = 18.3; P = .001). In phase 2, 111 nonresponders were rerandomized (41 taking olanzapine, 38 taking amisulpride, and 32 taking clozapine). A total of 92 patients (82.9%) completed phase 2, and the following achieved a response: 13 (31.7%) taking olanzapine vs 17 (44.7%) taking amisulpride and 20 (62.5%) taking clozapine (χ2 = 6.9; P = .03).
Conclusions and Relevance
The majority of patients with FEP responded to an initial antipsychotic drug trial, with risperidone and amisulpride being superior to aripiprazole and perphenazine. In those who initially did not respond to antipsychotic treatment, clozapine was more efficacious than olanzapine and amisulpride based on the PANSS ratings criteria outcome. This study provides some evidence for clinicians to consider regarding use of clozapine as the next sequential treatment after patients have failed an adequate trial with 1 of the more traditional antipsychotics.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03510325.
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Referencia
Li, X.; Lu, C.; Zhai, Z.; Smith, R.; Zhang, S.; Wang, H. et al. (2026). Clozapine After 1 Failed Antipsychotic Drug Trial in First-Episode Psychosis. JAMA Psychiatry; 83(6):570.
