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Definición y marco conceptual
Flavio Guzman, M.D.: ¿Cuál es su perspectiva actual sobre el concepto de depresión resistente al tratamiento?
Michael Thase, M.D.: Existe consenso a nivel regulatorio en que los pacientes con depresión que no han respondido a al menos dos terapias estándar de eficacia demostrada en el episodio actual pueden considerarse portadores del diagnóstico de entrada de depresión resistente al tratamiento.
Sin embargo, no hay unanimidad entre los profesionales en cuanto a que esta sea la mejor definición. Muchos consideran que exigir solo dos tratamientos ineficaces en el episodio actual es un umbral demasiado bajo, y estiman que se justifican definiciones más estrictas y exigentes.
En un sentido más amplio, algunos pacientes tienen escasas probabilidades de mejorar de su depresión aunque nunca hayan recibido tratamiento. Pueden presentar una depresión difícil de tratar por diversas razones, pese a no haber fracasado nunca ante un antidepresivo estándar.
Considérese, por ejemplo, un paciente que sufrió abuso sexual en la infancia o la adolescencia temprana, desarrolló posteriormente una dependencia de sustancias y presenta un trastorno de ansiedad comórbido. Este paciente tiene múltiples motivos para ser difícil de tratar, incluso sin antecedentes de falta de respuesta a un tratamiento estándar.
El término «depresión resistente al tratamiento» fue tomado de la microbiología médica. El proceso por el cual una bacteria se vuelve resistente a un antibiótico es mucho más simple que el proceso por el cual un ser humano no puede responder a un tratamiento estándar para la depresión, lo que hace que el término sea prestado y no del todo satisfactorio.
Quienes no responden a los tratamientos estándar representan un subconjunto de un grupo más amplio de pacientes con depresión difícil de tratar a causa de diversas complicaciones y comorbilidades.
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Depresión difícil de tratar
Flavio Guzman, M.D.: CANMAT y otros grupos han introducido el concepto de depresión difícil de tratar para ampliar el enfoque más allá de las definiciones estrictas. ¿Cómo valora usted este cambio de terminología?
Michael Thase, M.D.: Estoy a favor del paso de «depresión resistente al tratamiento» a «depresión difícil de tratar». La falta de respuesta a varios tratamientos estándar es una manera de describir a estos pacientes, pero no la más útil.
Comprender la historia de vida del paciente, sus antecedentes, complicaciones y los problemas que pueden haberlo hecho más difícil de tratar ofrece al clínico una mejor oportunidad para elaborar un plan terapéutico que aborde a la persona en su conjunto, así como el contexto más amplio en el que su depresión se ha vuelto difícil de tratar.
Tratamiento de primera línea y selección del fármaco
Flavio Guzman, M.D.: A la hora de elegir un primer ISRS o IRSN, ¿qué consideraciones prácticas —efectos secundarios, comorbilidades y preferencias del paciente— tienen más peso en su prescripción diaria?
Michael Thase, M.D.: Trabajo en un entorno en el que los seguros cubren preferentemente los medicamentos genéricos antes que los de marca, y la diferencia de coste es significativa.
Mantengo uno o dos ISRS preferidos, uno o dos IRSN preferidos, más bupropión y mirtazapina: aproximadamente seis opciones de primera línea. Trato de emparejar al paciente con el agente que mejor se adapte a los síntomas que más le afectan.
Por ejemplo, no prescribiría un medicamento sedante a alguien sin dificultades para dormir, ni uno que suprima el apetito a un paciente que ya tiene problemas para comer. La cuestión práctica es si este paciente debe recibir escitalopram o sertralina, venlafaxina o duloxetina, o bupropión o mirtazapina.
La primera experiencia de tratamiento es informativa. Valoro si:
- El ajuste fue inadecuado, con efectos secundarios significativos
- El paciente no obtuvo ningún beneficio en absoluto
- La tolerabilidad fue aceptable, pero el beneficio fue insuficiente
En la segunda elección, estoy mejor informado. Conozco el perfil de efectos secundarios del paciente y lo que ocurrió con el primer agente, y ese conocimiento orienta una selección más dirigida.
Flavio Guzman, M.D.: ¿Cuál es su marco de referencia para elegir bupropión o mirtazapina como opción de primera línea en lugar de un ISRS o IRSN?
Michael Thase, M.D.: El bupropión tiene el mejor perfil para evitar efectos secundarios sexuales entre los antidepresivos. Si un paciente desea evitar efectos secundarios sexuales, o los ha experimentado con otros antidepresivos, el bupropión es mi primera elección.
El bupropión tampoco tiene propiedades sedantes y puede ejercer efectos de potenciación de la energía y la motivación más allá de los de otros antidepresivos. Es una buena opción para el paciente que:
- No tiene problemas de sueño significativos
- No presenta ansiedad prominente
- Refiere baja energía y baja motivación como quejas principales
La mirtazapina se sitúa en el extremo opuesto del espectro. Puede estimular el apetito y favorecer el sueño, pero no es eficaz para potenciar la energía de forma inmediata. El bupropión ofrece el perfil inverso.
Ambos agentes, sin embargo, conllevan un menor riesgo de efectos secundarios sexuales, lo que los convierte en opciones valiosas para los pacientes que intentan evitar la disfunción sexual.
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Decisión de cambio frente a potenciación
Flavio Guzman, M.D.: ¿En qué momento decide que es hora de cambiar de antidepresivo en lugar de potenciarlo?
Michael Thase, M.D.: Cambio cuando el primer medicamento produce efectos secundarios intolerables, o cuando los efectos secundarios que limitan la dosis impiden alcanzar una dosis adecuada durante un período suficiente. El cambio es la estrategia cuando un medicamento hace poco bien y produce efectos secundarios molestos.
La potenciación es apropiada cuando el primer medicamento es moderadamente útil y está libre de problemas de efectos secundarios, de modo que puede servir de plataforma a la que añadir un segundo agente para mejorar la respuesta.
Flavio Guzman, M.D.: Cuando un paciente no responde a un ISRS inicial, muchos clínicos asumen que se requiere un mecanismo diferente. ¿Cuál es su opinión y está esto respaldado por la evidencia?
Michael Thase, M.D.: Existe evidencia modesta que sugiere que cambiar a un antidepresivo mecanísticamente diferente es entre un cinco y un diez por ciento más eficaz que permanecer dentro de la clase ISRS original. Se trata de una ventaja modesta.
Si considera que eligió el ISRS correcto para un paciente, un segundo ensayo dentro de la misma clase es razonable. Sin embargo, si el paciente se encontró peor en lugar de mejor (por ejemplo, con empeoramiento del insomnio o nuevos efectos secundarios sexuales), no hay justificación para probar un segundo ISRS. En ese caso, el paso más adecuado es salir de la clase, donde el bupropión o la mirtazapina pueden ser más apropiados.
Flavio Guzman, M.D.: Cuando un paciente muestra solo una respuesta parcial a un ISRS o IRSN a una dosis moderada, ¿cómo decide si aumentar la dosis frente a cambiar o potenciar?
Michael Thase, M.D.: La decisión depende del margen de dosificación disponible.
- Si no hay efectos secundarios y queda margen para aumentar (por ejemplo, sertralina a 100 mg o paroxetina a solo 30 mg), me siento en la obligación de dar al menos un paso más hacia la dosis máxima.
- Si el paciente ya está cerca de la dosis máxima y no mejora, considero una estrategia adyuvante que pueda ofrecer la mejor oportunidad de alcanzar una respuesta terapéutica completa.
- Alternativamente, puedo cambiar a un ISRS diferente, con la esperanza de lograr un mejor ajuste individual.
Potenciación con antipsicóticos de segunda generación
Flavio Guzman, M.D.: Supongamos que un paciente tuvo solo una respuesta mínima a la sertralina. Potenciamos con aripiprazol, pero tras seis semanas no hay mejoría. ¿Tiene más sentido cambiar el antidepresivo, el agente de potenciación o ambos?
Michael Thase, M.D.: En este escenario, tenemos un primer antidepresivo bien tolerado pero ineficaz, seguido de una estrategia adyuvante que también fracasó. Suponiendo que alcanzamos al menos 5 mg de aripiprazol con buena tolerabilidad pero sin mejoría, varias opciones son razonables:
- Cambiar ambos medicamentos y empezar de nuevo.
- Suspender el aripiprazol y probar un antipsicótico de nueva generación con un mecanismo de acción diferente.
- Mantener la sertralina y añadir un antidepresivo diferente y más reciente como estrategia de combinación.
No disponemos de evidencia sólida que oriente esta elección. Dado que la sertralina ha sido bien tolerada, una vía es buscar una alternativa más potente al aripiprazol. Otra es concluir que esta combinación no ha funcionado y avanzar, posiblemente hacia un antidepresivo de generación más antigua. La mejor decisión depende en parte de la urgencia clínica y de la historia previa de tratamiento.
Flavio Guzman, M.D.: ¿Puede comentar las diferencias entre los antipsicóticos de segunda generación en cuanto a eficacia y tolerabilidad cuando se usan para potenciar un antidepresivo?
Michael Thase, M.D.: Existen diferencias clínicamente relevantes y de gran magnitud en la tolerabilidad dentro de esta clase, especialmente en cuanto a la probabilidad de:
- Aumento de peso
- Disfunción metabólica
- Insomnio
- Otros efectos secundarios que limitan la dosis
En términos de eficacia, las diferencias son más modestas. La lumateperona se encuentra entre los agentes de potenciación más eficaces; la quetiapina, entre los relativamente menos eficaces. Sin embargo, argumentaría que clínicamente tenemos más margen de trabajo en el ámbito de la tolerabilidad que en el de la eficacia universal: la diferenciación real se produce al adaptar el agente a las necesidades individuales del paciente y a sus vulnerabilidades frente a los efectos secundarios.
Flavio Guzman, M.D.: ¿Cómo diferencia entre los agonistas parciales D2 (aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina), y existen características del paciente que orienten su selección?
Michael Thase, M.D.: En Estados Unidos, el aripiprazol está disponible en formulación genérica y es, por tanto, menos costoso, mientras que el brexpiprazol y la cariprazina siguen siendo fármacos de marca.
El brexpiprazol fue sintetizado para mejorar algunas de las limitaciones del aripiprazol. Si deseo un agente con un perfil similar pero con ventajas en áreas específicas, el brexpiprazol es una buena elección cuando el paciente necesita algo:
- Más eficaz para la ansiedad
- Con menor probabilidad de causar acatisia
- Más favorable para el sueño
El aripiprazol y el brexpiprazol están estrechamente relacionados; la cariprazina no, aunque hay solapamiento en el mecanismo de acción. Si necesito salir por completo de la familia del aripiprazol (por aumento de peso, sedación excesiva u otro efecto secundario), cambiar a la cariprazina, el agente más disímil, es un enfoque racional.
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Síntomas residuales y objetivos de la terapia adyuvante
Flavio Guzman, M.D.: Cuando un paciente mejora en algunos dominios pero persisten síntomas residuales en otros, ¿adapta las elecciones de potenciación para abordar el grupo de síntomas restantes, o piensa principalmente en términos de evidencia de eficacia global?
Michael Thase, M.D.: Este es el escenario ideal para la terapia adyuvante dirigida a síntomas específicos. La probabilidad de que cambiar el antidepresivo mejore sustancialmente la situación del paciente es menor que la probabilidad de beneficio al añadir un agente que aborde específicamente lo que persiste.
Esta es la justificación clásica para preferir el tratamiento adyuvante frente al cambio cuando existe una respuesta parcial:
- Para la ansiedad residual, puedo prescribir un ansiolítico.
- Para el insomnio residual, puedo prescribir un hipnótico-sedante.
- Para la baja energía y la baja motivación, puedo añadir un adyuvante dirigido a esos síntomas específicos.
Potenciación con buspirona
Flavio Guzman, M.D.: ¿Ve algún lugar para la buspirona como agente de potenciación en la depresión actualmente, o ha sido desplazada por estrategias más eficaces?
Michael Thase, M.D.: En comparación con un antipsicótico de nueva generación, la buspirona es menos costosa y tiene una trayectoria consolidada en este contexto, aunque probablemente está menos demostrada como potenciador antidepresivo.
Si el objetivo residual principal es la ansiedad, puedo elegir la potenciación con buspirona (a 15 mg dos veces al día (BID), 20 mg dos veces al día (BID) o 25 mg dos veces al día (BID)) frente a un antipsicótico de nueva generación. Mucho depende de la historia del paciente y de sus respuestas previas a los medicamentos.
La buspirona no es adecuada para pacientes con ataques de pánico intensos, en quienes simplemente no funciona tan bien como otras opciones. Como señala la observación clínica habitual, la buspirona tiene casi todas las propiedades deseables de un medicamento psicoactivo, excepto una eficacia fiable. En este contexto de potenciación, es probablemente menos eficaz que un antipsicótico de nueva generación, pero puede ser mejor tolerada.
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Pramipexol y agonistas dopaminérgicos
Flavio Guzman, M.D.: ¿Cómo se comparan el pramipexol y otros agonistas dopaminérgicos con la potenciación antipsicótica en términos de eficacia y tolerabilidad? ¿Ve algún papel específico en pacientes con anergia?
Michael Thase, M.D.: Hasta hace unos años, no veía ningún papel específico: los estudios disponibles eran equívocos y mostraban solo beneficios modestos como adyuvantes.
En los últimos años, sin embargo, estudios mejor diseñados con pramipexol han demostrado que dosis más altas (pero aún tolerables) conllevan efectos antidepresivos significativos. Su uso en mi consulta de depresión difícil de tratar ha aumentado considerablemente.
Una dosis inicial de 0,5 mg dos o tres veces al día, con titulación lenta hacia arriba y en ocasiones dosis más altas, es un enfoque razonable, aunque sigue siendo un uso fuera de indicación (off-label).
Flavio Guzman, M.D.: Existe una preocupación de seguridad que merece atención: el riesgo de conductas compulsivas como el juego patológico, la hipersexualidad y los atracones. ¿En qué medida le preocupa este riesgo al considerar el pramipexol para la depresión?
Michael Thase, M.D.: Con base en los informes de casos disponibles, la incidencia de conducta compulsiva de nueva aparición se sitúa probablemente entre 1 de cada 1 000 y 1 de cada 2 000. Estos medicamentos no producen este efecto secundario de forma predominante en pacientes deprimidos.
Dicho esto, las comorbilidades frecuentemente asociadas a la depresión pueden exponer a algunos individuos a una mayor vulnerabilidad para un incremento iatrogénico (facilitado por el tratamiento) de la conducta compulsiva. Ocurre, y justifica una discusión explícita durante el proceso de consentimiento informado.
Psicoestimulantes como potenciación
Flavio Guzman, M.D.: ¿En qué escenarios, si los hay, considera los psicoestimulantes como potenciación?
Michael Thase, M.D.: Priorizo los psicoestimulantes cuando el paciente tiene TDAH comórbido o ha respondido bien previamente a un estimulante.
Cuando los pacientes obtienen beneficio en concentración, atención y adherencia, incluso sin un diagnóstico previo bien establecido de TDAH, la intervención ha cumplido su propósito. Dado que la mayoría de los estimulantes están disponibles en formulación genérica y son relativamente económicos, ofrecen una oportunidad práctica para mejorar el estado funcional sin perjudicar adicionalmente al paciente desde el punto de vista de la depresión.
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Referencias
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