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Diferencias regulatorias entre la ketamina y la esketamina
Flavio Guzmán, M.D.: Comencemos por los conceptos básicos. Desde el punto de vista regulatorio, ¿en qué se diferencian la ketamina y la esketamina?
Samuel Wilkinson, M.D.: En Estados Unidos, la esketamina cuenta con aprobación de la FDA para la depresión resistente al tratamiento, así como para la depresión con ideación suicida. La ketamina, en cambio, no tiene aprobación para ninguna enfermedad psiquiátrica.
Esto tiene implicaciones significativas para el uso en el mundo real y para la práctica clínica. La esketamina está sujeta a un estricto programa de seguridad farmacológica, denominado REMS, impuesto por la FDA.
Este programa incluye diversas medidas de seguridad. Por ejemplo, las clínicas tienen prohibido dispensar esketamina para uso domiciliario, y deben garantizar que los pacientes no conduzcan en los días de tratamiento.
La ketamina racémica, por el contrario, no cuenta con ningún programa de seguridad farmacológica. Es algo así como el Salvaje Oeste, sin un control regulatorio sólido sobre cómo se prescribe la ketamina para usos psiquiátricos fuera de indicación.
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Eficacia relativa: qué nos dicen los datos observacionales y qué no
Flavio Guzmán, M.D.: En cuanto a la eficacia, ¿cómo se comparan estas dos opciones?
Samuel Wilkinson, M.D.: En mi opinión, el debate sobre la eficacia relativa de la ketamina frente a la esketamina aún no está resuelto. Se han analizado algunos estudios observacionales, incluido uno de mi propia clínica, y algunos han sugerido que la ketamina podría ser ligeramente más eficaz.
El problema con esos estudios, y con las comparaciones más amplias entre ketamina y esketamina, es que en el mundo real, en igualdad de condiciones, los pacientes que reciben ketamina tienden a tener mayor poder adquisitivo que los que reciben esketamina.
Dado que la riqueza es un predictor independiente de mejores resultados en salud, no queda claro si los resultados ligeramente mejores observados en algunos de estos estudios con ketamina se deben al tratamiento en sí o a diferencias en las poblaciones de pacientes.
Durabilidad de la respuesta y el desafío de la atenuación del efecto
Flavio Guzmán, M.D.: Una preocupación que escucho con frecuencia sobre la esketamina es que los efectos a corto plazo tienden a atenuarse en el transcurso de semanas. Desde su punto de vista, ¿ese patrón compromete su utilidad como antidepresivo en la práctica clínica?
Samuel Wilkinson, M.D.: Una de las limitaciones de la esketamina, y probablemente también de la ketamina, es que los efectos, en promedio, tienden a atenuarse con el tiempo en ausencia de exposición repetida. Es un tratamiento muy intensivo.
Los datos más recientes, publicados en el otoño de 2025, sugieren que para la mayoría de los pacientes que reciben esketamina, la frecuencia más habitual tras los primeros dos meses de tratamiento es semanal. Eso me sorprendió bastante.
En nuestra clínica, intentamos espaciar más la frecuencia de los tratamientos, con el objetivo de llegar a cada tres o cuatro semanas tras el primer mes o dos. Esto representa un problema, ya que acudir con esa frecuencia resulta muy poco práctico para los pacientes.
Por lo tanto, una pregunta abierta es: ¿cómo podemos prolongar su duración?
En cuanto a su naturaleza de acción rápida, creo que aún tiene mucho que ofrecer en comparación con los antidepresivos tradicionales. No todos los pacientes obtienen un beneficio sustancial tras solo una o dos dosis; la mayoría de quienes se benefician necesitan tres, cuatro, cinco o seis dosis. No obstante, supone una mejora considerable respecto a los antidepresivos existentes.
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Seguridad: marco regulatorio frente a riesgo bioquímico
Flavio Guzmán, M.D.: Pasando a la seguridad, ¿podría compararlos?
Samuel Wilkinson, M.D.: En términos prácticos, la esketamina es más segura que la ketamina, pero únicamente debido al marco regulatorio. Desde una perspectiva bioquímica, no existe una diferencia real en cuanto a seguridad. El hecho de que existan controles estrictos sobre el uso de la esketamina la hace globalmente más segura.
Están comenzando a surgir algunos eventos centinela. El más conocido fue la muerte de Matthew Perry. En el momento en que grabo esta entrevista, precisamente ayer la «reina de la ketamina», quien fue la fuente de ketamina en la muerte de Matthew Perry, fue condenada a 15 años de prisión.
El uso de ketamina para las enfermedades psiquiátricas tiene un componente claramente no regulado, especialmente en lo que respecta al uso domiciliario. Esa no es la dirección que debemos seguir como campo.
Desde un punto de vista práctico, la dosificación de la esketamina es bastante limitada. La ketamina como compuesto químico es neurotóxica a dosis elevadas. No sabemos exactamente dónde se encuentra ese umbral; parece ser una combinación de la dosis, la frecuencia de exposición y la exposición acumulada.
Las dosis y frecuencias utilizadas dentro del marco REMS para la esketamina son, a mi juicio, bastante seguras. Por el contrario, si alguien recibe dosis muy elevadas de ketamina de forma diaria durante incluso solo un par de meses, lo que sabemos de la literatura en animales sugiere que podría producir efectos neurotóxicos.
Potencial de abuso e implicaciones en el mundo real
Flavio Guzmán, M.D.: ¿Qué hay del potencial de abuso?
Samuel Wilkinson, M.D.: Existen buenos datos sobre esto provenientes de Richard Dart, que dirige el Rocky Mountain Poison Data Center en Colorado. Ha publicado datos sobre las tasas de abuso tanto de la ketamina como de la esketamina en Estados Unidos.
Prácticamente no se registró ninguna tasa de abuso de esketamina. La tasa de abuso de ketamina, en cambio, sigue aumentando de forma constante.
Todo esto está relacionado con el marco regulatorio. Por ley, no está permitido prescribir esketamina para uso domiciliario, lo que reduce drásticamente la posibilidad de abuso. Además, en la práctica, resulta muy difícil abusar de la esketamina en la forma en que se presenta.
La empresa la ha diseñado en envases bastante voluminosos, de modo que para almacenar o acumular una cantidad susceptible de abuso, se necesitaría toda una mochila llena de cartuchos dispensadores.
Gracias al marco regulatorio, no cabe duda de que la esketamina tiene un perfil de riesgo de abuso más seguro.
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Cómo interpretar los datos de esketamina en relación con la suicidabilidad
Flavio Guzmán, M.D.: Esta es una pregunta que ha generado cierto debate. La esketamina tiene aprobación de la FDA para la depresión con ideación suicida aguda, y sin embargo un metaanálisis reciente de Fountoulakis —disculpe la pronunciación— encontró efectos mínimos sobre la suicidabilidad. Desde la perspectiva de un clínico, ¿cómo debemos reconciliar estos mensajes contradictorios?
Samuel Wilkinson, M.D.: Es importante entender cómo se llevaron a cabo estos ensayos y el curso natural de la ideación suicida aguda. Cuando los pacientes ingresan en el hospital con ideación suicida aguda —y así es como se diseñaron estos ensayos—, la gran mayoría va a mejorar.
Todos los pacientes de los ensayos, o casi todos, mejoraron rápidamente, incluidos los del grupo «placebo». Estos pacientes recibieron una atención realmente buena y mejoraron en lo que respecta a su ideación suicida aguda.
Por lo tanto, no es que la esketamina no funcionara. Es que resultó difícil demostrar una mejoría más allá de la que ya proporcionaba una atención estándar de alta calidad.
Es cierto que no hubo diferencias significativas entre el grupo de esketamina y el grupo placebo. Pero lo que mucha gente no tiene en cuenta es que el «grupo placebo» recibió una atención realmente, realmente buena y mejoró, tal y como suele ocurrir en la mayoría de los pacientes bajo esas condiciones.
Definición de la depresión resistente al tratamiento en la práctica clínica
Flavio Guzmán, M.D.: Pasemos a la selección de pacientes. Cuando decide si un paciente es candidato a la ketamina o la esketamina, ¿cómo define la depresión resistente al tratamiento?
Samuel Wilkinson, M.D.: La depresión resistente al tratamiento se define con mayor frecuencia como una depresión significativa en un paciente que no ha respondido de forma satisfactoria a dos o más ensayos antidepresivos de dosis y duración adecuadas. Este criterio suele ser exigido por las compañías de seguros al decidir si aprueban a un paciente para el tratamiento con esketamina.
Otros factores del paciente que considero al evaluar la posibilidad de ofrecer ketamina o esketamina incluyen:
- Gravedad. Si el paciente no presenta una gravedad importante, la ketamina o la esketamina probablemente no estén justificadas.
- Potencial de abuso. Incluso cuando el tratamiento se administra en una clínica en lugar de en el domicilio —que es como creo que debe hacerse—, los pacientes con trastorno por consumo de sustancias activo representan un desafío. No se desea que desarrollen, por así decirlo, un apetito por la ketamina y luego la busquen en la calle, lo que introduciría un problema adicional.
En pacientes con antecedentes personales importantes de abuso de sustancias o trastorno por consumo de sustancias, soy muy cauteloso a la hora de ofrecer estos tratamientos. Es una decisión difícil, ya que muchos de estos pacientes necesitan ayuda, pero el primer principio de la medicina es no causar daño.
Nuestra clínica tuvo la suerte de participar en un gran estudio comparativo que comparaba la ketamina con la TEC, que durante mucho tiempo ha sido considerada el estándar de referencia para la depresión resistente al tratamiento y de difícil manejo.
Este estudio demostró, al menos en una muestra compuesta principalmente por pacientes ambulatorios con depresión moderada a grave, que la ketamina era igual de eficaz que la TEC. Otro estudio realizado aproximadamente en la misma época en Europa mostró resultados ligeramente diferentes, siendo la diferencia principal que se trataba de un estudio exclusivamente en pacientes hospitalizados.
A la hora de decidir entre ketamina y TEC, considero:
- Gravedad y contexto asistencial. Para pacientes hospitalizados, tiendo a preferir la TEC. Para pacientes ambulatorios, tiendo a preferir la ketamina.
- Edad. Para pacientes de 65 o 70 años o más, existe evidencia bastante sólida de que la TEC puede ser la mejor opción. Para pacientes más jóvenes, especialmente menores de 50 años, la ketamina puede ser preferible.
- Antecedentes de consumo de sustancias. Con antecedentes personales significativos de trastorno por consumo de sustancias, me siento más cómodo con la TEC.
- Depresión psicótica. Aunque no es muy frecuente, la TEC sigue siendo el estándar de referencia para los pacientes con una forma psicótica de depresión.
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Predictores de respuesta a la ketamina y la esketamina
Flavio Guzmán, M.D.: ¿Existen características de los pacientes que predigan una mejor respuesta a estos tratamientos?
Samuel Wilkinson, M.D.: En realidad, no hay factores nuevos que predigan la respuesta a la ketamina que no predigan también la respuesta al tratamiento antidepresivo en general.
Los pacientes que desarrollan depresión a una edad más temprana tienen un peor pronóstico. Si alguien desarrolla depresión a los 17 o 18 años, y eso interfiere con su capacidad para ir a la universidad o conseguir un trabajo tras terminar la secundaria, afecta a un período crítico del desarrollo de habilidades y capacidades que puede tener consecuencias de por vida.
Por lo tanto, una edad de inicio más temprana tiende a afectar negativamente las probabilidades de recuperación, independientemente de si el tratamiento es fluoxetina, ketamina o cualquier otro.
Informes anteriores sugerían que la ketamina era igual de eficaz para la depresión ansiosa que para la depresión sin ansiedad. Los informes más recientes que conozco sugieren que ese podría no ser el caso.
La presencia de ansiedad en la depresión ha sido durante mucho tiempo un indicador de una enfermedad de más difícil tratamiento. Algunos informes anteriores con ketamina habían sugerido que esto podría no aplicarse, pero lamentablemente eso no se está confirmando de la manera que habíamos esperado.
Otros factores que predicen la respuesta, en términos generales:
- Buen funcionamiento interepisódico
- Sólido apoyo social
- Estar casado o tener familia
Estos son factores pronósticos favorables tanto para la ketamina como para el tratamiento de la depresión en general.
Contraindicaciones y precauciones (aneurisma, MAV, consumo de sustancias)
Flavio Guzmán, M.D.: Y en el otro extremo, ¿hay pacientes que claramente no deberían recibir ketamina o esketamina? ¿Qué contraindicaciones vigila?
Samuel Wilkinson, M.D.: Según la ficha técnica de la FDA para la esketamina, el aneurisma y la malformación arteriovenosa son contraindicaciones. No creo que sean contraindicaciones absolutas; simplemente hay que ser muy cuidadoso con estas afecciones.
Lo digo en el contexto de mi experiencia con la TEC. Tanto la ketamina como la TEC pueden causar aumentos de corta duración en la presión arterial y la frecuencia cardíaca, aunque el aumento suele ser mucho más pronunciado con la TEC.
Existe un número reducido de informes que han examinado el riesgo de la TEC en pacientes con aneurismas o malformaciones arteriovenosas. Hasta donde tengo conocimiento, no existe ni un solo caso documentado en el que la TEC haya causado la rotura de un aneurisma o una MAV, a pesar de que la presión arterial puede elevarse considerablemente, con presiones sistólicas superiores a 200, incluso 250, aunque solo sea durante unos minutos.
La TEC provoca un aumento de la presión arterial mucho más pronunciado que la ketamina. Por lo tanto, estas contraindicaciones que la FDA impuso a la esketamina son realmente teóricas. Nunca se ha documentado un caso en el que la ketamina haya causado la rotura de un aneurisma o una MAV.
Otras contraindicaciones incluyen el trastorno por consumo de sustancias. No está indicado en la ficha técnica de la esketamina, pero soy muy cauteloso a la hora de administrar esketamina o ketamina a personas con trastorno por consumo de sustancias activo.
Si están en una fase reciente de recuperación, también soy reticente. Si han transcurrido varios años de remisión sostenida de un trastorno por consumo de sustancias, estoy mucho más dispuesto a considerarlo, aunque aún me genera dudas.
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El lugar de la ketamina y la esketamina en el algoritmo terapéutico
Flavio Guzmán, M.D.: Pasando a cómo esto encaja en una estrategia de tratamiento más amplia, ¿dónde ubicaría la esketamina en el algoritmo? ¿Es la primera opción o se incorpora más adelante como potenciación en los casos resistentes al tratamiento?
Samuel Wilkinson, M.D.: Definitivamente no creo que la ketamina o la esketamina deban ser un tratamiento de primera línea para la depresión en general. Una vez que los pacientes no responden a dos, tres o cuatro ensayos adecuados de terapia antidepresiva, me parece muy razonable recurrir a la ketamina o la esketamina.
