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Aumento de peso inducido por antipsicóticos: una preocupación clínica relevante
El aumento de peso y el síndrome metabólico son dos de las complicaciones más preocupantes del tratamiento con agentes antipsicóticos. Al menos el 50 % de los pacientes con esquizofrenia experimenta aumento de peso asociado a antipsicóticos, y es probable que esta cifra sea una subestimación.
Además del impacto sobre la autoimagen, el aumento de peso conlleva una serie de alteraciones metabólicas que incrementan significativamente el riesgo cardiovascular y contribuyen a la reducción notable de la esperanza de vida observada en pacientes con enfermedades mentales graves.
Diversos estudios han demostrado que la preocupación por el aumento de peso es uno de los motivos más frecuentes de discontinuación del tratamiento antipsicótico. De hecho, los pacientes que ganan peso tienen hasta 13 veces más probabilidades de abandonar los antipsicóticos que aquellos que no lo hacen.
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Antipsicóticos y aumento de peso: una disyuntiva terapéutica
Algunos de los antipsicóticos más eficaces, como la olanzapina y la clozapina, presentan las tasas más elevadas de aumento de peso y efectos metabólicos. Esta problemática se ha vuelto tan relevante con los antipsicóticos de segunda generación que algunos psiquiatras han comenzado a reconsiderar si estos ofrecen realmente una ventaja sobre los de primera generación, dado que el balance se ha desplazado hacia menos síntomas extrapiramidales a costa de mayores complicaciones metabólicas.
Varios antipsicóticos, entre ellos la ziprasidona y el aripiprazol, fueron comercializados como neutros en cuanto al peso; sin embargo, incluso estos agentes pueden producir cierto grado de aumento de peso en pacientes sin exposición previa a antipsicóticos. El único antipsicótico que no se asoció con aumento de peso —y que incluso podría haber producido cierta pérdida ponderal—, la molindona, ya no está ampliamente disponible.
En este contexto, muchos de nuestros pacientes buscan con urgencia soluciones al aumento de peso inducido por antipsicóticos.
Estrategias de manejo del aumento de peso inducido por antipsicóticos
Hasta ahora, existían diversas estrategias de manejo para los pacientes que experimentaban aumento de peso inducido por antipsicóticos. Durante mucho tiempo se recomendó fomentar modificaciones del estilo de vida, incluyendo cambios dietéticos y ejercicio físico; sin embargo, su adherencia resulta sumamente difícil para los pacientes con psicosis y, en general, su impacto por sí solas es modesto.
La metformina es probablemente el fármaco más utilizado para el aumento de peso inducido por antipsicóticos, aunque no ha sido ampliamente adoptada por la mayoría de los psiquiatras como un medicamento que ellos mismos prescribirían.
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Metaanálisis en red: comparación de opciones terapéuticas
En 2023 se publicó una revisión sistemática y metaanálisis Cochrane que comparó diversas opciones frente a placebo. Los autores del estudio, publicado recientemente en General Hospital Psychiatry, fueron un paso más allá al realizar un metaanálisis en red.
Tal como señalan, este enfoque permite establecer comparaciones entre agentes aunque dichas comparaciones no se hayan realizado en los estudios originales, lo que le confiere una ventaja significativa respecto al metaanálisis tradicional y posibilita además la jerarquización de las opciones terapéuticas. Los autores analizaron de forma independiente distintas dosis de los medicamentos para comparar también los esquemas posológicos.
Los fármacos evaluados en el metaanálisis en red incluyen:
- Metformina
- Topiramato
- Naltrexona
- Bupropión
- Fluoxetina
- Fluvoxamina
- Melatonina
- Amantadina
- Zonisamida
- Ranitidina
- Sibutramina, entre muchos otros
En total, los autores compararon cerca de 70 dosis específicas de agentes o combinaciones de agentes.
Metformina y modificaciones del estilo de vida: la estrategia más eficaz
La principal conclusión del artículo es que metformina 750 mg diarios combinada con modificaciones del estilo de vida constituye la estrategia terapéutica más eficaz para combatir el aumento de peso inducido por antipsicóticos. Cabe destacar que la sibutramina, un fármaco de estructura tricíclica, demostró ser más eficaz que la metformina; no obstante, ya ha sido retirada del mercado en la mayoría de los países, incluidos los Estados Unidos, debido a su perfil de riesgo cardiovascular.
El topiramato 200 mg obtuvo el segundo mejor rendimiento, por detrás de la combinación de metformina y modificaciones del estilo de vida, seguido de metformina 750 mg en monoterapia y topiramato 100 mg. Otros fármacos como la liraglutida y la nizatidina fueron clasificados como de eficacia moderada.
Un hallazgo destacable fue que la liraglutida mostró el mejor rendimiento cuando los autores ajustaron por el peso corporal de referencia, lo que interpretan como una posible mayor eficacia al iniciarse de forma concomitante con el antipsicótico al comienzo del tratamiento, en lugar de esperar a que el aumento de peso se haya producido para entonces intentar contrarrestarlo.
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La dosis importa: la metformina a dosis bajas supera a la de dosis altas
Dado que los autores analizaron de forma independiente diferentes dosis y combinaciones, pudieron determinar que las dosis más altas de metformina —que en general han demostrado mayor eficacia para la obesidad en otros contextos— no rindieron tan bien como la metformina a dosis bajas en este estudio.
Los autores sugieren que esto podría estar relacionado con el mecanismo propuesto para el aumento de peso inducido por antipsicóticos, que involucra tanto un incremento de la ingesta alimentaria —especialmente de carbohidratos— como un aumento del neuropéptido Y, siendo este último contrarrestado por la metformina a dosis bajas, pero no a dosis altas, mediante la liberación de leptina.
Topiramato: resultados prometedores pero con preocupaciones cognitivas
Es relevante señalar que el topiramato obtuvo buenos resultados en este estudio y se prescribe frecuentemente fuera de indicación para esta finalidad. Desafortunadamente, el topiramato también presenta tasas muy elevadas de enlentecimiento cognitivo, de hasta el 33 % en algunos estudios, lo cual resulta particularmente perjudicial en pacientes con esquizofrenia que ya pueden presentar deterioro cognitivo secundario a la propia enfermedad.
Por este motivo, muchos psiquiatras se muestran reacios a utilizarlo en pacientes con aumento de peso inducido por antipsicóticos, a pesar de sus resultados prometedores.
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Consistencia con el metaanálisis previo
Los hallazgos de este estudio son en gran medida consistentes con los del metaanálisis previo mencionado, con algunas diferencias: el estudio no encontró un efecto positivo para la zonisamida, la fluoxetina ni para la mayoría de los antihistamínicos H2. Los autores atribuyen estas diferencias al análisis más preciso de agentes y dosis individuales, en contraste con estudios anteriores que agrupaban los fármacos por clase terapéutica y evaluaban el efecto global de cada clase.
Curiosamente, ocurrió lo contrario con el topiramato, que mostró eficacia en tres dosis distintas en el presente estudio, cuando estudios previos no habían demostrado dicho efecto.
Puntos clave para el clínico
- Es imprescindible que reconozcamos y prestemos atención al aumento de peso inducido por antipsicóticos, dada su importancia como factor determinante en la adherencia terapéutica. Interrogue a sus pacientes sobre el aumento de peso y evalúe el grado de malestar que les genera.
- En pacientes que han ganado peso con antipsicóticos, este estudio aporta evidencia sólida de que la estrategia de manejo más eficaz es la combinación de metformina y modificaciones del estilo de vida. La metformina es un fármaco con un excelente perfil de seguridad, cuyo principal riesgo —la acidosis láctica— presenta una tasa de incidencia muy baja.
- Para los pacientes que están iniciando un antipsicótico y aún no han ganado peso, la metformina sigue siendo una opción válida; sin embargo, la liraglutida podría ser también un agente razonable para iniciar con el objetivo de prevenir el aumento de peso desde el principio.
- Si el paciente cuenta con un médico de atención primaria con quien mantiene un seguimiento regular, sería razonable comentar con él la posibilidad de que sea quien prescriba la metformina. No obstante, es fundamental reconocer que muchos de nuestros pacientes, especialmente aquellos con enfermedad mental grave, pueden tener al psiquiatra como único médico al que consultan de forma habitual. En ese caso, nos corresponde sentirnos cómodos prescribiendo y gestionando la metformina nosotros mismos, ya que podría marcar la diferencia entre la adherencia y el abandono del tratamiento.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis
Naveen Chandrashekar Hegde, Archana Mishra, Rituparna Maiti, Biswa Ranjan Mishra, Debadatta Mohapatra, Anand Srinivasan
Objective
Antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is a significant but frequently neglected adverse effect of first- and second-generation antipsychotic therapy, which may lead to cardiovascular disturbances. The present network meta-analysis (NMA) was conducted to evaluate and compare the effects of available treatment options in antipsychotic-induced weight gain (AIWG).
Methods
The data was extracted from 68 relevant clinical trials after a literature search on MEDLINE/PubMed, Embase, Scopus, Cochrane databases and clinical trial registries. Random-effects Bayesian NMA was done to pool the effects across the interventions for the change in body weight from baseline. A network graph was built, a consistency model was run, node split analysis was performed, treatments were ranked as per the SUCRA score and meta-regression was done for the duration of therapy, baseline body weight and treatment strategy as the predictor variables. Finally, the results were sorted based on the certainty of evidence.
Results
The drugs showing significant reduction in body weight in order of magnitude of effect size include sibutramine 10 mg (-8.0 kg; -16. to -0.21), metformin 750 mg + lifestyle modification (-7.5 kg; -12 to -2.8), topiramate 200 mg (-7 kg; -10 to -3.4), metformin 750 mg (-5.7 kg; -9.3 to -2.1), topiramate 100 mg (-5.7 kg; -8.8 to -2.5), topiramate 50 mg (-5.2 kg; -10 to -0.57), liraglutide 1.8 mg (-5.2 kg; -10., -0.080), sibutramine 15 mg (-4.5 kg; -8.9 to -0.59), nizatidine 300 mg (-3.0 kg; -5.9 to -0.23) and metformin 1000 mg (-2.3 kg; -4.6 to -0.0046). There was no effect of duration of follow-up, baseline body weight and, preventive versus therapeutic strategy on weight reduction in AIWG.
Conclusion
Metformin 750 mg with lifestyle modification was the most effective treatment for AIWG, followed by topiramate 200 mg, metformin 750 mg, and topiramate 100 mg with moderate certainty of evidence.
Referencia
Hegde, N.; Mishra, A.; Maiti, R.; Mishra, B.; Mohapatra, D. & Srinivasan, A. (2024). Pharmacological interventions for antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia: A network meta-analysis. General Hospital Psychiatry; 90:12-21.
