03. ¿Cuál es el rango terapéutico óptimo del litio en el trastorno bipolar?

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Los niveles séricos de referencia del litio varían

Durante mi trabajo en el servicio de urgencias psiquiátricas de mi centro médico, observo un nivel sérico de referencia para el litio de 0,5 a 1,5 mmol/L. Sin embargo, al solicitar una determinación de litemia en mi centro comunitario de salud mental, me encuentro con un rango de referencia diferente: 0,6 a 1,2. Una búsqueda en internet sobre los niveles terapéuticos del litio arroja una gran variedad de rangos distintos, y solo algunos de los sitios web incluyen referencias bibliográficas parciales.

Ampliación de los criterios de la revisión sistemática

Afortunadamente, una reciente revisión bibliográfica publicada en el International Journal of Bipolar Disorders examina la evidencia disponible sobre los niveles séricos terapéuticos del litio. Cabría imaginar que se hubiera realizado un ensayo doble ciego con pacientes en monoterapia con litio en una fase uniforme del trastorno bipolar, con sujetos asignados aleatoriamente a diferentes regímenes que dieran lugar a rangos séricos fijos definidos a priori. Si es así, no está solo; ese fue también el planteamiento inicial de un panel de expertos en trastorno bipolar.

Esos fueron precisamente los criterios de su revisión sistemática de la literatura, y el número de estudios que los cumplían fue: cero en total. Por ello, los criterios se ampliaron más allá del trastorno bipolar en estado distímico para incluir:

• Sujetos con depresión recurrente, siempre que cada diagnóstico se notificara por separado
• Otros psicofármacos además del litio
• Estudios no aleatorizados, siempre que no existiera indicación clara de canalización (channeling), una forma de sesgo de asignación
• Distintos niveles fijos de litio a comparar, sin definición a priori

Interpretación de siete estudios heterogéneos

Con estos criterios ampliados, se identificaron siete estudios publicados en los 37 años anteriores. La integración de estos siete estudios en un conjunto de recomendaciones no fue sencilla, ya que cada estudio empleaba:

• Un número diferente de rangos séricos
• Puntos de corte distintos en los niveles séricos, desde un mínimo de 0,3 mmol/L hasta un máximo de 1,4 mmol/L
• No todos los estudios utilizaron la recurrencia de un episodio afectivo (maníaco o depresivo) como medida de resultado; algunos emplearon escalas de valoración
• Tres de los estudios incluían datos sobre tolerabilidad y efectos adversos

Fue en este punto donde el panel de expertos asumió la tarea de interpretar los siete estudios. Un total de 33 expertos completaron el cuestionario, con el consenso definido como un acuerdo del 80 %.

Consenso sobre el tratamiento de mantenimiento

Se alcanzó consenso en los siguientes puntos:

• El nivel sérico debe medirse 12 horas (con una variación de ±1 hora) tras la última dosis, independientemente de que la pauta posológica sea diaria o b.i.d., tanto para litio de liberación inmediata como de liberación prolongada
• Los niveles séricos iniciales en pacientes en tratamiento de mantenimiento con litio deben situarse entre 0,6 y 0,8 mmol/L, con posibilidad de:
• Es necesario establecer un límite superior para el tratamiento de mantenimiento, aunque no se alcanzó acuerdo sobre cuál debería ser (el 36 % respaldó 1,0 mmol/L y el 39 % respaldó 1,2 mmol/L)
• Aunque sin alcanzar consenso, el 63,6 % coincidió en que los niveles objetivo iniciales deberían ser más bajos en pacientes de 65 a 79 años, concretamente 0,4-0,6 mmol/L

Evidencia para el tratamiento agudo

En cuanto al tratamiento agudo, los autores de la presente revisión bibliográfica citan los estudios originales de principios de la década de 1970 que establecieron la eficacia del litio frente a la medicación antipsicótica, con niveles objetivo de:

• 0,6 a 1,3 mmol/L en múltiples estudios
• Un valor atípico con un nivel sérico medio de aproximadamente 0,5 mmol/L

Asimismo, citan un estudio que se aproxima al diseño ideal de comparación de resultados con dosis asignadas aleatoriamente que producen diferentes niveles séricos. En este ensayo de diseño cruzado, sujetos con manía aguda fueron aleatorizados a bloques alternantes de 10 días con dosis bajas, medias o altas de litio, o placebo.

Niveles séricos y mejoría clínica

Al final de cada bloque de 10 días, se determinaron los niveles séricos de litio junto con escalas de valoración de la manía:

• Los niveles séricos inferiores a 0,4 mmol/L se asociaron a mejoría en aproximadamente el 30 % de los bloques
• Los niveles superiores a 1,2 mmol/L se asociaron a mejoría en más del 80 %
• Los niveles de 0,4 a 0,8 mmol/L se asociaron a mejoría en algo menos del 60 % de los bloques
• Los niveles de 0,8 a 1,2 mmol/L se asociaron a mejoría en aproximadamente el 70 %

Cada incremento del nivel sérico al rango siguiente se tradujo en una mejoría estadísticamente significativa en las escalas de valoración de la manía. En 9 de los 68 pacientes se desarrollaron síntomas de toxicidad que requirieron reducción de la dosis:

• 5 durante los períodos de dosis alta, con niveles séricos de litio de 1,55 a 1,8 mmol/L
• 4 durante los períodos de dosis media, con niveles séricos de 1,25 a 1,63 mmol/L

Los autores de este ensayo concluyeron que niveles séricos de hasta 1,2 mmol/L se traducen en una eficacia creciente en pacientes con manía aguda.

Conclusiones prácticas

La principal conclusión que extraigo de esta revisión bibliográfica es que, en ausencia de estudios ideales aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego, la mejor estrategia consiste en seguir una combinación de:

• Las recomendaciones del panel de expertos para el tratamiento de mantenimiento
• Los resultados del ensayo aleatorizado sobre la manía aguda

Concretamente, puede establecerse como objetivo inicial un nivel de 0,6 a 0,8 mmol/L en adultos menores de 64 años. La respuesta clínica debe orientar la decisión de:

• Incrementar la dosis para alcanzar un nivel sérico máximo de 1,2 mmol/L en pacientes con manía aguda
• Incrementar hasta 1,0 mmol/L para el tratamiento de mantenimiento
• En pacientes con escasa tolerancia a los efectos adversos, una dosis que produzca niveles de 0,4 a 0,6 mmol/L puede ser una opción

Como siempre, debe buscarse la dosis eficaz más baja posible para minimizar los efectos adversos del litio, incluida la nefrotoxicidad.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

Lithium and its effects: does dose matter?

Mirko Manchia, Pasquale Paribello, Martina Pinna, Luca Steardo Jr., Bernardo Carpiniello, Federica Pinna, Claudia Pisanu, Alessio Squassina & Tomas Hajek

Background

Decades of clinical research have demonstrated the efficacy of lithium in treating acute episodes (both manic and depressive), as well as in preventing recurrences of bipolar disorder (BD). Specific to lithium is its antisuicidal effect, which appears to extend beyond its mood-stabilizing properties. Lithium’s clinical effectiveness is, to some extent, counterbalanced by its safety and tolerability profile. Indeed, monitoring of lithium levels is required by its narrow therapeutic index. There is consensus that adequate serum levels should be above 0.6 mEq/L to achieve clinical effectiveness. However, few data support the choice of this threshold, and increasing evidence suggests that lithium might have clinical and molecular effects at much lower concentrations.

Content

This narrative review is aimed at: (1) reviewing and critically interpreting the clinical evidence supporting the use of the 0.6 mEq/L threshold, (2) reporting a narrative synthesis of the evidence supporting the notion that lithium might be effective in much lower doses. Among these are epidemiological studies of lithium in water, evidence on the antisuicidal, anti-aggressive, and neuroprotective effects, including efficacy in preventing cognitive impairment progression, Alzheimer’s disease (AD), and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), of lithium; and (3) revieweing biological data supporting clinically viable uses of lithium at low levels with the delineation of a mechanistic hypothesis surrounding its purported mechanism of action. The study selection was based on the authors’ preference, reflecting the varied and extensive expertise on the review subject, further enriched with an extensive pearl-growing strategy for relevant reviews and book sections.

Conclusions

Clinical and molecular effects of lithium are numerous, and its effects also appear to have a certain degree of specificity related to the dose administered. In sum, the clinical effects of lithium are maximal for mood stabilisation at concentrations higher than 0.6 mEq/l. However, lower levels may be sufficient for preventing depressive recurrences in older populations of patients, and microdoses could be effective in decreasing suicide risk, especially in patients with BD. Conversely, lithium’s ability to counteract cognitive decline appears to be exerted at subtherapeutic doses, possibly corresponding to its molecular neuroprotective effects. Indeed, lithium may reduce inflammation and induce neuroprotection even at doses several folds lower than those commonly used in clinical settings. Nevertheless, findings surrounding its purported mechanism of action are missing, and more research is needed to investigate the molecular targets of low-dose lithium adequately.

Referencia

Manchia, M.; Paribello, P.; Pinna, M.; Steardo, L.; Carpiniello, B.; Pinna, F. et al. (2024). Lithium and its effects: does dose matter?. International Journal of Bipolar Disorders; 12(1).