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Neumonía: un efecto adverso subestimado de los antipsicóticos
La neumonía probablemente no sea el primer efecto adverso que uno contempla al prescribir antipsicóticos. Habitualmente, la atención clínica se centra en otros efectos, tales como el aumento de peso, las alteraciones metabólicas, la hiperprolactinemia, los síntomas extrapiramidales, la prolongación del intervalo QT, el síndrome neuroléptico maligno (SNM) y la muerte súbita en pacientes de edad avanzada.
Sin embargo, la evidencia indica que la neumonía constituye un riesgo significativo en pacientes tratados con diversos antipsicóticos, especialmente aquellos con alta carga anticolinérgica, y que dicho riesgo parece ser dosis dependiente.
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Estudio sobre el riesgo de neumonía en la esquizofrenia
Este estudio utilizó datos del registro finlandés, incluyendo pacientes de 16 años o más con diagnóstico de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Durante el período de estudio, casi 9.000 pacientes presentaron más de 15.000 ingresos hospitalarios por neumonía. Cabe destacar que aproximadamente el 13% de los pacientes hospitalizados por esta causa fallecieron en los 30 días posteriores al ingreso.
Factores de riesgo: edad, sexo y antipsicóticos
El riesgo de neumonía prácticamente se duplicó cada cinco años a partir de los 50 años. Asimismo, fue significativamente mayor en hombres, especialmente en los mayores de 40 años. Uno de los hallazgos más inesperados del estudio fue que la polifarmacia antipsicótica no se asoció con un mayor riesgo de neumonía en comparación con la ausencia de tratamiento antipsicótico. En contraste, la monoterapia antipsicótica sí mostró dicha asociación, de forma dosis dependiente.
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Agentes de mayor riesgo: quetiapina, clozapina y olanzapina
Al analizar los fármacos específicos, el riesgo de neumonía fue mayor con:
- quetiapina en dosis superiores a 440 mg
- clozapina en dosis superiores a 180 mg
- olanzapina en dosis superiores a 11 mg diarios
Los autores señalan que estos agentes comparten una alta carga anticolinérgica. Ninguno de los antipsicóticos de primera generación se asoció con un incremento del riesgo.
Los efectos anticolinérgicos como mecanismo subyacente del riesgo de neumonía
Los hallazgos de este estudio permiten establecer con bastante claridad que son las propiedades anticolinérgicas de los antipsicóticos las que incrementan el riesgo de neumonía, a través de dismotilidad y dilatación esofágica, así como de sedación.
Los autores también señalan que los fármacos con efectos anticolinérgicos tienden a presentar efectos antihistaminérgicos concomitantes, por lo que no queda del todo claro si las propiedades antihistaminérgicas —como, por ejemplo, una mayor sedación— contribuyen de forma independiente a dicho riesgo.
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Monoterapia frente a politerapia: hallazgos sorprendentes
Al profundizar en el análisis, los autores observaron que la monoterapia en dosis altas —pero no en dosis bajas o moderadas— se asoció con un mayor riesgo de neumonía.
En contraste, la polifarmacia no se asoció con un mayor riesgo independientemente de la carga de dosis total. Estos resultados resultan llamativos y, en cierta medida, contraintuitivos. Los autores del estudio proponen que el uso de monoterapia en dosis altas conduce a la saturación de receptores específicos —en este caso, los receptores colinérgicos—, mientras que la politerapia tendería a actuar sobre múltiples tipos de receptores sin alcanzar la saturación en ninguno de ellos en particular, lo que podría traducirse en un menor riesgo de neumonía.
Implicaciones para la práctica clínica
¿Cuáles son las consecuencias prácticas de estos hallazgos?
Parece claramente justificado considerar una monitorización más estrecha del riesgo de neumonía en pacientes de mayor edad, particularmente en hombres que reciben dosis elevadas de alguno de los tres fármacos más implicados: quetiapina, clozapina u olanzapina.
Los autores sugieren que, como punto de partida razonable, puede ser útil interrogar a los pacientes sobre posibles dificultades para deglutir y, eventualmente, realizar una evaluación básica de la deglución en la consulta.
En aquellos pacientes con regímenes de alto riesgo que desarrollen neumonía, podría valorarse la transición a regímenes alternativos.
No obstante, conviene actuar con cautela ante la tentación de suspender de forma refleja medicaciones que han resultado eficaces, aun en el contexto de un evento adverso.
En su lugar, parece más prudente realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos, los beneficios y las alternativas disponibles, discutiéndola con el paciente y sus cuidadores.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia
Jurjen J. Luykx, MD, PhD; Christoph U. Correll, MD; Peter Manu, MD; et al
Importance
Antipsychotic drugs (particularly clozapine) have been associated with pneumonia in observational studies. Despite studies of the associations between antipsychotic use and incident pneumonia, it remains unclear to what degree antipsychotic use is associated with increased risk of pneumonia, whether dose-response associations exist, and what agents are specifically associated with incident pneumonia.
Objective
To estimate pneumonia risk associated with specific antipsychotics and examine whether polytherapy, dosing, and receptor binding properties are associated with pneumonia in patients with schizophrenia.
Design, Setting, and Participants
This cohort study identified patients with schizophrenia or schizoaffective disorder (hereafter, schizophrenia) aged 16 years or older from nationwide Finnish registers from 1972 to 2014. Data on diagnoses, inpatient care, and specialized outpatient care were obtained from the Hospital Discharge Register. Information on outpatient medication dispensing was obtained from the Prescription Register. Study follow-up was from 1996 to 2017. Data were analyzed from November 4, 2022, to December 5, 2023.
Exposures
Use of specific antipsychotic monotherapies; antipsychotics modeled by dosage as low (<0.6 of the World Health Organization defined daily dose [DDD] per day), medium (0.6 to <1.1 DDDs per day), or high dose (≥1.1 DDDs per day); antipsychotic polypharmacy; and antipsychotics categorized according to their anticholinergic burden as low, medium, and high.
Main Outcomes and Measures
The primary outcome was hospitalization for incident pneumonia. Pneumonia risk was analyzed using adjusted, within-individual Cox proportional hazards regression models, with no antipsychotic use as the reference.
Results
The study included 61 889 persons with schizophrenia (mean [SD] age, 46.2 [16.0] years; 31 104 men [50.3%]). During 22 years of follow-up, 8917 patients (14.4%) had 1 or more hospitalizations for pneumonia and 1137 (12.8%) died within 30 days of admission. Compared with no antipsychotic use, any antipsychotic use overall was not associated with pneumonia (adjusted hazard ratio [AHR], 1.12; 95% CI, 0.99-1.26). Monotherapy use was associated with increased pneumonia risk compared with no antipsychotic use (AHR, 1.15 [95% CI, 1.02-1.30]; P = .03) in a dose-dependent manner, but polytherapy use was not. When categorized by anticholinergic burden, only the use of antipsychotics with a high anticholinergic burden was associated with pneumonia (AHR, 1.26 [95% CI, 1.10-1.45]; P < .001). Of specific drugs, high-dose quetiapine (AHR, 1.78 [95% CI, 1.22-2.60]; P = .003), high- and medium-dose clozapine (AHR, 1.44 [95% CI, 1.22-1.71]; P < .001 and AHR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.74]; P < .001, respectively), and high-dose olanzapine (AHR, 1.29 [95% CI, 1.05-1.58]; P = .02) were associated with increased pneumonia risk.
Conclusions and Relevance
Results of this cohort study suggest that in patients with schizophrenia, antipsychotic agents associated with pneumonia include not only clozapine (at dosages ≥180 mg/d) but also quetiapine (≥440 mg/d) and olanzapine (≥11 mg/d). Moreover, monotherapy antipsychotics and antipsychotics with high anticholinergic burden are associated with increased pneumonia risk in a dose-dependent manner. These findings call for prevention strategies aimed at patients with schizophrenia requiring high-risk antipsychotics.
Referencia
Luykx, J.; Correll, C.; Manu, P.; Tanskanen, A.; Hasan, A.; Tiihonen, J. et al. (2024). Pneumonia Risk, Antipsychotic Dosing, and Anticholinergic Burden in Schizophrenia. JAMA Psychiatry. 2024;81(10):967–975; 81(10):967.
