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Ensayo SINO: Siete antipsicóticos para la esquizofrenia aguda
En este Quick Take analizaremos un amplio ensayo clínico que comparó directamente varios antipsicóticos en el tratamiento agudo de la esquizofrenia. El ensayo se denomina SINO (Schizophrenia in Non-Occidental Participants).
¿Por qué es relevante este ensayo? En primer lugar, proviene del mundo no occidental —o «no occidental» en términos de los propios autores—, concretamente de China. Esto tiene especial importancia dado que la gran mayoría de la evidencia procedente de ensayos clínicos proviene de Canadá, Estados Unidos o Europa, lo que limita la generalización a otras culturas.
Además, SINO constituye el mayor ensayo clínico que ha comparado directamente varios antipsicóticos para el tratamiento agudo de la esquizofrenia realizado sin financiación de la industria. Se trata de un amplio ensayo comparativo con asignación aleatoria al tratamiento y, aunque no doble ciego, con enmascaramiento de los evaluadores. Esto enriquece genuinamente nuestra base de evidencia, ya que disponemos por fin de una comparación directa aleatorizada entre un número considerable de antipsicóticos que permite emitir juicios sobre su eficacia comparativa.
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Lo que ya sabíamos
Cabe preguntarse: ¿no conocemos ya estos datos? No del todo. Disponemos de datos de eficacia comparativa procedentes de metaanálisis y de ensayos aleatorizados de referencia realizados en EE. UU. y Europa, como CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) o EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial).
Probablemente CATIE resulte familiar por ser un gran estudio independiente de la industria que comparó los antipsicóticos de segunda generación disponibles en aquel momento con perfenazina como comparador de primera generación, evidenciando que los agentes más nuevos no eran sustancialmente superiores a los más antiguos. Fue un hito cuando se publicó hace dos décadas.
No obstante, tanto CATIE como EUFEST presentaban limitaciones: CATIE se realizó en pacientes crónicos con escasa sintomatología activa, y EUFEST en pacientes en primer episodio, por lo que ninguno de los dos capturaba el espectro completo de pacientes agudamente enfermos que se encuentran en la práctica clínica habitual.
Diseño del ensayo y selección de pacientes
El ensayo SINO comparó directamente siete antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia aguda.
En el grupo de primera generación:
- Haloperidol
- Perfenazina
En el grupo de antipsicóticos de segunda generación:
- Aripiprazol
- Olanzapina
- Quetiapina
- Risperidona
- Ziprasidona
Cabe señalar que algunos autores clasificarían aripiprazol como antipsicótico de tercera generación dadas sus propiedades de agonismo parcial. Es importante destacar que incluso este amplio estudio no incluyó todos los antipsicóticos disponibles, en parte porque fue diseñado y llevado a cabo hace más de una década como un estudio de biomarcadores, cuyos resultados se publicaron hace algunos años.
El diseño fue sencillo: un ensayo de seis semanas en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los siete antipsicóticos. Los criterios de inclusión fueron:
- Pacientes en fase aguda con hospitalización psiquiátrica
- Edad comprendida entre 18 y 45 años, para evitar problemas asociados a la cronicidad
- Reclutamiento en 32 hospitales de toda China
El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en la psicopatología medido mediante la puntuación PANSS, la escala de evaluación estándar en los ensayos de esquizofrenia. Se examinaron numerosas variables adicionales, incluyendo medidas estandarizadas de efectos adversos.
El ensayo alcanzó sus objetivos de reclutamiento, con más de 3.000 pacientes aleatorizados (aproximadamente 500 por brazo para los antipsicóticos de segunda generación y 250 por brazo para haloperidol y perfenazina, proporción intencionada para minimizar la exposición a agentes de primera generación). La cohorte presentó una edad media de aproximadamente 31 años, una distribución por sexos prácticamente equitativa y alrededor de un tercio de los participantes se encontraban en su primer episodio psicótico.
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Cuatro resultados clave
A continuación se presentan los cuatro resultados principales de esta comparación de siete antipsicóticos para el tratamiento agudo de la esquizofrenia:
- La efectividad fue superior con olanzapina y risperidona, con mayor reducción sintomática en comparación con aripiprazol, quetiapina o ziprasidona, aunque no respecto a haloperidol o perfenazina.
- Los efectos adversos difirieron considerablemente entre fármacos: la ganancia de peso y las alteraciones metabólicas fueron más pronunciadas con olanzapina y menores con ziprasidona y aripiprazol.
- Haloperidol presentó la mayor tasa de síntomas extrapiramidales entre todos los antipsicóticos, incluso en comparación directa con perfenazina.
- Aripiprazol registró únicamente un 4% de sedación, la más baja de todos los antipsicóticos, un hallazgo novedoso no comunicado previamente mediante una medida de sedación apropiada.
Interpretación clínica: sin hallazgos inesperados
Este ensayo confirma en un único estudio aleatorizado de gran escala lo que ya conocíamos a través de CATIE, EUFEST y numerosos metaanálisis. Existen diferencias de eficacia entre antipsicóticos y los agentes presentan perfiles de efectos adversos notablemente distintos. La buena noticia es que no hubo hallazgos inesperados.
Olanzapina demostró una notable eficacia, aunque a expensas de la mayor ganancia ponderal. Aripiprazol resultó quizás ligeramente menos eficaz, pero bien tolerado en cuanto a la ganancia de peso y con el mejor perfil de sedación. Ziprasidona y quetiapina conllevaron un mayor riesgo de prolongación del QTc. Haloperidol produjo la mayor frecuencia de síntomas extrapiramidales, aunque también demostró una eficacia considerable.
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SINO y las guías clínicas actuales
Los autores sugieren que este ensayo influirá en las guías clínicas. No estoy del todo convencido. La mayoría de las guías actuales —salvo las más antiguas— ya reconocen que olanzapina se encuentra entre los antipsicóticos de primera línea con mayor eficacia (incluyendo para el control de la agitación), aunque con un riesgo metabólico sustancial que debe ser gestionado.
Risperidona suele recomendarse como una buena opción de primera línea dada su eficacia contrastada y tolerabilidad aceptable. Las guías de consenso internacionales INTEGRATE más recientes sobre esquizofrenia plantean considerar aripiprazol como primera opción por su reconocido equilibrio entre eficacia y tolerabilidad. Esta recomendación encuentra respaldo en los resultados del ensayo SINO, donde aripiprazol, si bien quizás no tan eficaz como olanzapina o risperidona, presentó una buena tolerabilidad en cuanto a ganancia de peso y sedación, factores relevantes para la adherencia a largo plazo.
Lo que SINO no responde
SINO no aborda varias consideraciones clínicas relevantes. ¿Cuándo debe recurrirse a clozapina? ¿Qué papel ocupa clozapina en pacientes con cierto grado de resistencia al tratamiento? ¿Y qué ocurre con la elección de un antipsicótico disponible en formulación inyectable de acción prolongada (IAP), dado el énfasis reciente en ampliar el uso sistemático de los IAP para mejorar los resultados en esquizofrenia?
Sin embargo, la limitación más importante a mi juicio —y esto no es atribuible a los investigadores— es que el estudio no pudo incluir al antipsicótico de reciente aprobación xanomeline-trospium (KarXT, con nombre comercial Cobenfy en Estados Unidos), que presenta un novedoso mecanismo de acción colinérgico.
En cierto modo, SINO responde a preguntas que los clínicos que ejercen en Estados Unidos quizás ya no se plantean necesariamente, sin dar respuesta a la que sí les resulta pertinente: ¿qué lugar ocupa KarXT en términos de eficacia comparativa?
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Conclusión: los hallazgos complementan, pero no sustituyen, el juicio clínico
En definitiva, no estoy convencido de que las diferencias de eficacia relativa entre antipsicóticos en pacientes sin resistencia al tratamiento sean habitualmente la variable principal que orienta la toma de decisiones clínicas. Todos los antipsicóticos comercializados cuentan con aprobación basada en su eficacia superior al placebo, y las pequeñas diferencias entre ellos pueden no ser determinantes, especialmente dado que representan diferencias a nivel poblacional. Lo que importa para el paciente que tenemos ante nosotros no es un hallazgo grupal, sino la respuesta individual a un fármaco concreto.
Los resultados de SINO complementan los ensayos previos y los metaanálisis, confirmando esencialmente lo que hemos ido construyendo a partir de diversas fuentes y de nuestra experiencia clínica. SINO demostró que los antipsicóticos no son equivalentes en cuanto a eficacia y que es posible establecer una jerarquía, aunque las diferencias son pequeñas. De manera esperada, SINO confirmó que los agentes presentan diferencias relevantes en su perfil de efectos adversos que el clínico debe tener en cuenta al seleccionar un antipsicótico en colaboración con su paciente.
En última instancia, los hallazgos de SINO no pueden reemplazar el juicio clínico ni el trabajo individualizado que se realiza con cada paciente para identificar el antipsicótico que mejor se adapte a su situación y preferencias particulares. No disponemos de biomarcadores que nos permitan elegir el mejor antipsicótico para un paciente determinado. Sigue siendo necesario realizar ensayos secuenciales de antipsicóticos para identificar qué agente representa el mejor compromiso entre eficacia y tolerabilidad para la persona que tenemos frente a nosotros. Y es posible que el mejor antipsicótico para su paciente sea, lamentablemente, uno que no fue estudiado en SINO.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial
Guorui Zhao, B.Med., Yaoyao Sun, Ph.D., Yuyanan Zhang, Ph.D., Tianlan Lu, B.S., Zhe Lu, M.D., Zhewei Kang, M.D., Johannes Schneider-Thoma, M.D., Wuxiang Xie, Ph.D., Yang Yang, Ph.D., Jing Guo, M.Ed., Yunqing Zhu, M.Sc., Rui Yuan, B.Med., Junyuan Sun, M.Med., Xiaoyang Feng, M.D., Yundan Liao, M.D., Dongxue Chen, M.S.Sc., Lingjiang Li, M.D., Tao Li, M.D., Fude Yang, M.D., Chuanyue Wang, M.D., Dai Zhang, M.D., Hao Yan, M.D., Stefan Leucht, M.D., and Weihua Yue, M.D.
Objective
Antipsychotic drugs are the mainstay of schizophrenia treatment; yet, controversy persists regarding their relative efficacy and side effects, and guideline recommendations on efficacy differences are particularly vague. The aim of this trial was to compare seven antipsychotics in acutely ill patients with schizophrenia.
Methods
The authors performed a multicenter (32 hospitals), industry-independent, parallel, assessor-blinded, flexible-dosage randomized trial (Schizophrenia in Non-Occidental Participants). Eligible inpatients 18-45 years of age with schizophrenia experiencing acute exacerbation were recruited and randomized to 6 weeks of monotherapy with one of seven antipsychotic drugs: olanzapine, risperidone, quetiapine, aripiprazole, ziprasidone, perphenazine, and haloperidol.
Results
A total of 3,067 patients were randomized, of whom 82% completed follow-up. The mixed model indicated significant differences in the primary outcome percentage change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) score between the antipsychotics. At week 6, olanzapine and risperidone showed a significantly higher percentage change in PANSS score than aripiprazole, ziprasidone, and quetiapine (mean differences: 5.52-7.93) but not haloperidol or perphenazine. Olanzapine was associated with the highest risk of weight gain (relative risk: 1.44-3.22). Aripiprazole was associated with lower risk of hyperprolactinemia than all the other drugs (relative risks: 0.11-0.21). Ziprasidone and aripiprazole were associated with lower risks of weight gain and metabolic side effects. Haloperidol was associated with a higher risk of extrapyramidal symptoms than all other drugs (relative risks: 0.13-0.61). Aripiprazole was least sedating (relative risks: 0.30-0.39). Olanzapine and risperidone showed lower all-cause discontinuation rates than ziprasidone and haloperidol (hazard ratios: 0.61-0.73).
Conclusions
This trial fills important knowledge gaps in acute antipsychotic treatment of schizophrenia. It confirms hierarchies in efficacy and side effects of antipsychotics from related evidence.
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Referencia
Zhao, G.; Sun, Y.; Zhang, Y.; Lu, T.; Lu, Z.; Kang, Z. et al. (2026). Efficacy and Tolerability of Seven Antipsychotic Drugs in Acutely Ill Patients With Schizophrenia: A Randomized, Multicenter, Assessor-Blinded Trial. American Journal of Psychiatry; 183(2):112-123.
