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Combinación de antipsicóticos y SSRI: ¿mayor riesgo cardíaco?
En lo que respecta al riesgo de arritmias ventriculares y muerte cardíaca súbita asociado a los medicamentos psiquiátricos, la evidencia disponible es ampliamente contradictoria. Prácticamente cada mes se publica un nuevo estudio que sugiere que un agente específico o una clase determinada puede o no estar asociada con un mayor riesgo de estos desenlaces cardíacos adversos, y muchos de estos estudios se contradicen entre sí en cuanto a cuáles serían los agentes de mayor riesgo.
La heterogeneidad de la literatura hace que la estratificación del riesgo para agentes individuales sea prácticamente imposible. A lo largo de los años, las señales más consistentes de mayor riesgo de arritmia ventricular o muerte cardíaca súbita entre los psicofármacos han provenido de los antipsicóticos. Sin embargo, incluso esa literatura es muy heterogénea, con estudios que sugieren un riesgo significativamente elevado y otros que demuestran poco o ningún aumento del riesgo.
Como ejemplo, hace unos meses revisamos un estudio que cuestionaba la creencia establecida de que el haloperidol intravenoso aumenta el riesgo de eventos similares. Los antidepresivos, y en especial los SSRI, representan un panorama aún más contradictorio. En esta ocasión analizaremos el estudio más reciente que intenta responder si una clase específica de medicamentos —o en este caso una combinación de dos clases— puede estar asociada con desenlaces cardíacos adversos graves.
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Una cohorte de dos países basada en reclamaciones
El estudio que nos ocupa fue publicado recientemente en JAMA Network Open. Se trata de un estudio de cohortes que utiliza datos de reclamaciones de seguros médicos de Estados Unidos y Taiwán, lo que lo hace susceptible a algunas de las limitaciones ya señaladas en relación con este tipo de datos, que depende de la precisión de los códigos diagnósticos y de facturación para las enfermedades y los desenlaces.
Se incluyeron adultos que iniciaron un antipsicótico sin haber recibido prescripciones de SSRI en el año previo. Una vez incorporados al estudio, fueron monitorizados durante el año siguiente para detectar el inicio de un SSRI.
Sin entrar en demasiado detalle sobre la metodología, los autores emplearon una técnica denominada emulación secuencial de ensayo objetivo con el fin de reducir el sesgo por tiempo inmortal, que puede actuar como factor de confusión en estudios observacionales como este. En esencia, si simplemente hubieran comparado a los pacientes que iniciaron SSRI con los que no lo hicieron, sin aplicar ese diseño, se habría introducido un sesgo hacia un efecto protector de los SSRI.
Quiénes iniciaron un SSRI en las distintas cohortes
Del total de individuos que iniciaron un antipsicótico durante el período del estudio, aproximadamente el 15-17 % inició un SSRI en el transcurso de un año. Esto representó 53 000 personas en Estados Unidos y aproximadamente 25 000 en Taiwán. La edad media de los pacientes incluidos fue de 47 años en Estados Unidos y de 51 años en Taiwán, lo que corresponde a una población relativamente joven.
Llama la atención que el 51 % de los pacientes de la cohorte taiwanesa tenía un diagnóstico de depresión, frente a solo el 15 % en Estados Unidos. Los autores explican en parte esta diferencia señalando que el reembolso en Taiwán está más estrechamente vinculado a la documentación de una indicación aprobada para el medicamento. Implican que las tasas relativamente bajas de códigos de depresión en Estados Unidos podrían reflejar una codificación incompleta, aunque también podría tratarse de un mayor uso fuera de indicación.
Menciono esto porque me genera una gran curiosidad saber cuáles son las indicaciones psiquiátricas de la combinación de antipsicóticos y SSRI en el 85 % restante de los pacientes estadounidenses. Es plausible que algunas indicaciones alternativas, como el insomnio o la ansiedad, puedan conllevar sus propios riesgos de desenlaces cardíacos adversos.
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Los SSRI aumentaron el riesgo de arritmia
El hallazgo principal de este estudio es que la prescripción de un SSRI en el primer año tras el inicio de un antipsicótico aumentó el riesgo de arritmia ventricular o muerte cardíaca súbita en un 50 % en Estados Unidos y en más del 200 % en Taiwán, en comparación con los individuos que recibían antipsicóticos pero no habían iniciado un SSRI en ese primer año.
Para el citalopram y el escitalopram específicamente, clasificados por los autores como antidepresivos de alto riesgo, los cocientes de riesgo ajustados fueron de 2,20 en Estados Unidos y de 2,84 en Taiwán.
Un hallazgo relevante es que los resultados en Estados Unidos estuvieron impulsados principalmente por el citalopram y el escitalopram. En Taiwán, los otros SSRI clasificados como agentes de riesgo condicional en el estudio mostraron en realidad una asociación más pronunciada con los desenlaces cardíacos adversos, aparentemente impulsada en gran medida por la sertralina. Volveremos a este punto más adelante. En ambos países, los pacientes menores de 65 años parecieron ser más vulnerables al impacto de los SSRI sobre el riesgo.
Los SSRI mostraron menor riesgo que los ATC
Los autores también realizaron análisis utilizando los antidepresivos tricíclicos (ATC) y los SNRI como grupos de control, además de incluir la carditis como desenlace. La carditis, conviene aclararlo, no sería un desenlace esperado asociado a estos medicamentos, por lo que se utilizó como control negativo.
- El uso de ATC se asoció con mayor riesgo que los SSRI en Estados Unidos.
- El riesgo para los SNRI fue impreciso.
- No se observó asociación entre la combinación de antipsicóticos y SSRI con un mayor riesgo de carditis, como era de esperar.
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Limitaciones clave a considerar
Antes de extraer conclusiones prácticas, conviene examinar algunas de las limitaciones del estudio.
En primer lugar, las tasas globales de arritmia ventricular o muerte cardíaca súbita fueron extremadamente bajas, entre el 0,1 % y el 0,2 % en todos los subgrupos. De hecho, entre los pacientes que iniciaron SSRI se registraron menos de 100 eventos en total, lo que limita considerablemente la precisión y constituye un desafío importante para los estudios que evalúan desenlaces tan infrecuentes.
En segundo lugar, los datos de reclamaciones son notoriamente problemáticos como medio para diagnosticar la muerte cardíaca súbita, con muchos casos no detectados y otros probablemente mal clasificados.
En tercer lugar, el cociente de riesgo en el grupo estadounidense apenas alcanzó la significación estadística, y un análisis por intención de tratar independiente para ese grupo resultó no significativo. Ambos aspectos sugieren que estos resultados deben interpretarse con cautela.
En cuarto lugar, si bien los autores intentaron controlar distintos tipos de sesgos, existe un importante potencial de confusión, incluida la confusión por indicación. Los pacientes que reciben un antipsicótico en monoterapia son, por definición, diferentes de aquellos que reciben tanto un antipsicótico como un SSRI. Es probable que este último grupo presente una enfermedad psiquiátrica más grave, que, como se señaló anteriormente, puede conllevar por sí misma un riesgo adicional.
Finalmente, también existe una gran cantidad de información desconocida sobre estos pacientes debido a la dependencia de los datos de reclamaciones, incluidos otros factores de riesgo cardíaco e incluso si continuaban con el antipsicótico en el momento de iniciar el SSRI.
Polifarmacia y riesgo acumulado
¿Cómo incorporamos entonces este estudio a nuestra práctica clínica? Mi principal conclusión es que persiste una considerable incertidumbre sobre el riesgo cardíaco real de muchos de los medicamentos que prescribimos, incluso a medida que disponemos de información más detallada sobre, por ejemplo, su propensión a prolongar el intervalo QTc.
Este estudio me sirve como recordatorio de que la polifarmacia probablemente aumenta el riesgo de desenlaces adversos. Una vez más, la literatura sobre desenlaces cardíacos específicamente es heterogénea, pero muchos estudios sí muestran un mayor riesgo cuando se combinan varios psicofármacos, ya sea de la misma clase o de clases distintas. Esto tiene cierta lógica, considerando tanto los efectos farmacocinéticos como farmacodinámicos.
Para los prescriptores, esto subraya la importancia de verificar las posibles interacciones farmacológicas al añadir medicamentos al régimen de un paciente y de considerar el efecto acumulado que múltiples agentes pueden tener sobre parámetros como el intervalo QTc.
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El citalopram mostró el mayor riesgo
En términos generales, no creo que este estudio cambie significativamente mi práctica clínica ni mi percepción sobre qué agentes o clases de agentes conllevan mayor riesgo de desenlaces cardíacos adversos. Seguiría considerando a los SSRI como relativamente seguros en ese sentido. Como era de esperar, presentaron un riesgo menor que los ATC en este estudio, y no pudieron compararse de forma adecuada con los SNRI debido al escaso número de pacientes en ese grupo.
En cuanto a los agentes individuales, seguiría considerando al citalopram como el de mayor riesgo. En este estudio se analizó junto con el escitalopram, lo cual considero injusto para este último, y el riesgo fue mayor con esos agentes que con otros SSRI, al menos en la cohorte estadounidense, lo que nuevamente no es inesperado.
El hallazgo más llamativo es la asociación de la sertralina con el aumento del riesgo en la cohorte taiwanesa. En mi opinión, probablemente se trata de algún tipo de ruido estadístico, ya que contradice todos los demás estudios sobre sertralina, que de forma consistente ha demostrado ser segura y es el antidepresivo más estudiado en poblaciones con patología cardíaca.
Conclusión práctica: adaptar las decisiones al riesgo cardíaco
¿Qué hacer entonces con el paciente que tiene ante usted y que necesita tanto un SSRI como un antipsicótico para tratar su depresión mayor con características psicóticas? Piense en sus factores de riesgo cardíaco globales.
Si presenta múltiples factores de riesgo, considere utilizar un SSRI que esté mejor estudiado y cuente con datos de seguridad más consistentes. Valore si conviene realizar un ECG basal y uno de seguimiento en estado estacionario tras la incorporación del nuevo agente. Considere también que la depresión mayor con psicosis no tratada o insuficientemente tratada casi con certeza conlleva sus propios riesgos cardíacos.
Por otro lado, piense en el paciente con insomnio leve y ansiedad que tiene antecedentes de arritmia ventricular y un desfibrilador automático implantable (DAI). Reflexione sobre si existen alternativas más seguras que la terapia combinada con un antipsicótico y un SSRI. Considere medicamentos que no presenten riesgo de arritmias ventriculares, como la mayoría de los hipnóticos sedantes, o valore la terapia cognitivo-conductual (TCC).
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Conclusión final: no sobreestimar los riesgos cardíacos infrecuentes
En última instancia, me preocupa que nos hayamos centrado en exceso en los potenciales efectos cardíacos de nuestros medicamentos, dada la infrecuencia de estos eventos. A medida que se publican más estudios sobre los SSRI, mi mayor temor es que reproduzcamos como disciplina lo que hemos hecho sistemáticamente con tantas otras clases de medicamentos: obsesionarnos con un único efecto adverso potencial y permitir que eso eclipse el gran beneficio terapéutico que estos fármacos pueden ofrecer a nuestros pacientes. Ocurrió con los MAOI, ocurrió con los ATC, ocurrió con el litio, ocurrió con los antipsicóticos típicos y está ocurriendo ahora mismo con las benzodiacepinas.
Correremos el riesgo de tirar al niño con el agua de la bañera si comenzamos a evitar los SSRI en pacientes que realmente podrían beneficiarse de ellos, basándonos en señales débiles de un posible aumento del riesgo cardíaco. Para el paciente promedio, es poco probable que eso tenga relevancia clínica. Y como frecuentemente debo recordarles a mis colegas de cardiología, la depresión también puede ser una enfermedad mortal.
Al mismo tiempo, el sentido común suele ser el mejor guía. Realice un análisis cuidadoso de la relación riesgo-beneficio o riesgo-riesgo, y piense tanto en términos médicos como psiquiátricos. Para aquellos pacientes que realmente presentan un riesgo cardíaco elevado, considere qué alternativas más seguras podrían existir.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use
Hsiu-Ting Chien, PhD; Shu-Wen Lin, PharmD; Te-Jung Kung, MS; Chi-Chuan Wang, PhD; Yaa-Hui Dong, PhD; Tzung-Jeng Hwang, MD; Fang-Ju Lin, PhD & Sengwee Toh, ScD
Importance
Antipsychotics and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are each associated with increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Their concurrent use may further elevate this risk; however, clinical evidence remains limited.
Objective
To evaluate the risk of ventricular arrhythmia or sudden death in patients concurrently prescribed an antipsychotic and an SSRI.
Design, Setting, and Participants
This cohort study used a sequential target trial emulation method to analyze insurance claims data from health insurance databases in the US (2010-2023) and Taiwan (2010-2021). Eligible patients (adults initiating an antipsychotic with no SSRI use in the prior year) were included and assessed weekly for SSRI initiation from weeks 1 to 52 following antipsychotic initiation. Fifty-two weekly trials were emulated to assess the 1-year ventricular arrhythmia or sudden death risk following SSRI initiation in patients newly treated with antipsychotics. A per-protocol approach with inverse probability weighting and adjustment for time-varying covariates was applied.
Exposures
SSRI initiation within 52 weeks after antipsychotic initiation, with patients classified weekly as SSRI initiators or noninitiators.
Main Outcomes and Measures
The outcome of interest was incident ventricular arrhythmia or sudden death. Hazard ratios (HRs) with 95% CIs were estimated using weighted pooled logistic regression models with robust variance estimators.
Results
Overall, 307 818 unique patients in the US cohort (4 370 289 person-trials; mean [SD] age, 46.6 [18.8] years; 2 764 180 female [61.2%]) and 191 080 unique patients in the Taiwan cohort (2 150 639 person-trials; mean [SD] age, 51.0 [18.3] years; 1 184 464 female [55.1%]) met the eligibility criteria. In the adjusted cohorts, 52 825 US patients (17.2%) and 25 203 Taiwanese patients (14.7%) initiated SSRIs. The adjusted HRs for concurrent antipsychotic and SSRI use vs antipsychotic alone were 1.51 (95% CI, 1.04-2.19) in the US and 3.32 (95% CI, 2.26-4.88) in Taiwan. For high-risk SSRIs, citalopram and escitalopram, the adjusted HRs were 2.20 (95% CI, 1.39-3.46) and 2.84 (95% CI, 1.75-4.62), respectively. Sensitivity analyses supported robustness of primary findings, and positive and negative control analyses suggested limited residual confounding.
Conclusions and Relevance
In this cohort study of adults initiating antipsychotics in the US and Taiwan, SSRI initiation in antipsychotic users was associated with an increased risk of ventricular arrhythmia or sudden death. Although rare, the potential severity of these events supported the need for cautious use of this combination.
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Referencia
Chien, H.; Lin, S.; Kung, T.; Wang, C.; Dong, Y.; Hwang, T. et al. (2026). Ventricular Arrhythmia and Sudden Death Risk With Concomitant Antipsychotic and SSRI Use. JAMA Netw Open; 9(4):e266028.
