Guía de levomilnaciprán: farmacología, indicaciones, pautas de dosificación y efectos adversos

En resumen

El levomilnaciprán es el IRSN más noradrenérgico, lo que lo hace especialmente adecuado para pacientes con depresión de predominio fatigoso. Su perfil receptor limpio y sus mínimas interacciones farmacológicas representan ventajas claras. Sin embargo, los efectos cardíacos y urinarios requieren monitorización en poblaciones de alto riesgo, especialmente en aquellas con enfermedad cardiovascular o hiperplasia benigna de próstata (HBP).

• Elección de levomilnaciprán frente a otros IRSN:
  • Preferido en pacientes con fatiga predominante y síntomas de baja energía
  • Mayor selectividad noradrenalina-serotonina de todos los IRSN (proporción 2:1)
  • Efectos simultáneos sobre la serotonina y la noradrenalina sin necesidad de escalada de dosis
  • Mínimas interacciones farmacológicas y perfil neutro en cuanto al peso
  • Considere IRSN alternativos en pacientes con:
    • Condiciones cardiovasculares inestables que requieran un control estricto de la presión arterial
    • Antecedentes de obstrucción o retención urinaria
    • Necesidad de eficacia establecida en trastornos de ansiedad o dolor

Farmacodinámica y mecanismo de acción

• Inhibición potente y selectiva de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), mediante el bloqueo de SERT y NET.
• Mayor potencia para la inhibición de la recaptación de noradrenalina que de serotonina (5-HT: NE=1:2) ^[1].
• Efectos serotoninérgicos:
  • El levomilnaciprán inhibe simultáneamente la recaptación de serotonina y noradrenalina en todas las dosis, a diferencia de venlafaxina
    y duloxetina,
    que presentan efectos secuenciales ^[2].
• Efectos noradrenérgicos:
  • El más noradrenérgico de todos los IRSN
  • Posible eficacia en la reducción del clúster de síntomas de fatiga en el trastorno depresivo mayor (TDM), aunque se requiere investigación adicional ^[3].
  • Mejores resultados funcionales en pacientes con baja energía basal
    ^[4].
  • Los varones pueden mostrar mayor mejoría en el funcionamiento laboral/actividades y síntomas somáticos, mientras que las mujeres jóvenes presentan mayor mejoría en retardo psicomotor y síntomas somáticos ^[5].
• El levomilnaciprán no muestra interacción clínicamente relevante con receptores muscarínicos, histaminérgicos ni con canales iónicos ^[6].

Farmacocinética

Metabolismo

• Metabolizado principalmente por CYP3A4.

• Contribución menor de CYP2C8, 2C19, 2D6 y 2J2.

• Interacciones farmacológicas:

  • Contraindicado con IMAO.
    • Esperar 14 días tras la interrupción del IMAO antes de iniciar levomilnaciprán.
    • Esperar 7 días tras la interrupción de levomilnaciprán antes de iniciar un IMAO.
  • Los niveles de levomilnaciprán pueden aumentar con:
    • Inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol)
    • La dosis máxima no debe superar los 80 mg/día ^[6].
  • Alcohol
    • El alcohol altera las propiedades de liberación prolongada de levomilnaciprán, con riesgo de liberación rápida del fármaco. Debe evitarse el uso concomitante ^[6].

Vida media

• La vida media de levomilnaciprán es de aproximadamente 12 horas.

Formas farmacéuticas

• Cápsulas:
  • 20 mg, 40 mg, 80 mg, 120 mg.
  • Fetzima.
• Cápsulas (pack de titulación):
  • 20 mg y 40 mg.
  • Fetzima Titration.
• Consideraciones sobre la formulación:
  • El levomilnaciprán solo está disponible en cápsulas de liberación prolongada.
  • Las cápsulas de liberación prolongada deben tomarse una vez al día, con o sin alimentos.
  • Las cápsulas deben tragarse enteras; no deben abrirse, triturarse ni masticarse.

Indicaciones

Indicaciones aprobadas por la FDA

Trastorno depresivo mayor

• Opción de tratamiento de primera línea para la depresión mayor ^[7]
• No existen comparaciones directas con otros antidepresivos. La eficacia es comparable a la de otros antidepresivos de segunda generación en metaanálisis en red ^[8].
• Puede ser especialmente eficaz en pacientes con fatiga y bajo nivel de energía, dada su mayor potencia noradrenérgica en comparación con otros IRSN.
• Posología:
  • Dosis inicial: 20 mg una vez al día durante 2 días
  • Aumentar a 40 mg una vez al día
  • Se puede incrementar en escalones de 40 mg con intervalos de 2 o más días
  • Dosis objetivo: 40-120 mg una vez al día
  • Dosis máxima: 120 mg una vez al día

Usos fuera de indicación

• Los usos fuera de indicación del levomilnaciprán se basan principalmente en inferencias sobre su mecanismo de acción como IRSN, con evidencia clínica directa limitada.

Fibromialgia

• No está aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibromialgia, a pesar de que su compuesto original, el milnaciprán, sí cuenta con esta indicación ^[6].

Trastornos de ansiedad

• Evidencia limitada disponible para su uso en trastornos de ansiedad.
• Mejora la ansiedad asociada a la depresión en ensayos clínicos ^[9].
• No se han realizado ensayos clínicos que evalúen específicamente el levomilnaciprán para los trastornos de ansiedad.

Síntomas vasomotores de la menopausia

• Evidencia limitada disponible; otros IRSN (venlafaxina,
  desvenlafaxina)
  cuentan con una base de evidencia más sólida para esta indicación ^[10].

Neuropatía periférica diabética

• Evidencia limitada disponible; duloxetina
  cuenta con aprobación de la FDA y una base de evidencia más sólida para esta indicación ^[11].

Dolor musculoesquelético crónico

• Evidencia limitada disponible; duloxetina
  cuenta con aprobación de la FDA y una base de evidencia más sólida para esta indicación ^[12].

Efectos adversos

Efectos adversos más frecuentes

Gastrointestinal

• Náuseas (incidencia del 17 %, efecto adverso más frecuente) ^[6]
  • Principal causa de abandono del tratamiento (1,5 %)
  • Menos frecuentes que con venlafaxina
  • Más intensas al inicio del tratamiento
  • Requieren una titulación lenta para el desarrollo de tolerancia
• Sequedad de boca (incidencia del 10 %)
• Estreñimiento (incidencia del 9 %)
  • Se recomienda aumentar la ingesta de líquidos y fibra ^[13,14].
• Vómitos (incidencia del 5 %)
• Disminución del apetito (incidencia del 3 %)
  • Neutralidad ponderal a corto plazo: −0,5 kg frente a +0,1 kg con placebo a las 8 semanas
    ^[15–18]
  • Neutralidad ponderal mantenida a largo plazo: pérdida de peso de −0,5 a −0,55 kg
    a lo largo de 24-48 semanas ^[19,20]

Otros efectos adversos frecuentes

• Efectos cardiovasculares
  • Taquicardia (incidencia del 6 %) ^[6]
  • Elevación de la presión arterial
    • Aunque el levomilnaciprán puede causar aumentos de la PA, la hipertensión es
      poco frecuente (1,8 % frente a 1,2 % con placebo) ^[21].
      • El 10,4 % de los pacientes progresó de normotensión/prehipertensión a hipertensión
        en estadio I/II (frente al 7,1 % con placebo)
    • Monitorizar la PA y la FC al inicio del tratamiento y a lo largo del mismo.
    • Suspender el levomilnaciprán si se desarrolla hipertensión sostenida.
  • Hipotensión ortostática: 11,6 % (frente al 9,7 % con placebo)
• Hesitación urinaria (incidencia del 4-6 %) ^[21]
  • Riesgo dependiente de la dosis. Mayor en pacientes predispuestos a trastornos urinarios obstructivos.
  • Indicar a los pacientes que comuniquen cualquier dificultad para orinar.
  • Si aparecen síntomas, considerar la suspensión del levomilnaciprán o la reducción de la dosis.
• Disfunción sexual inducida por antidepresivos ^[21]
  • Dependiente de la dosis.
  • Más frecuente en varones.
    • Disfunción eréctil (incidencia del 6-10 %)
    • Trastorno eyaculatorio (incidencia del 5 %)
    • Dolor testicular (incidencia del 4 %)
  • La incidencia fue <2 % en pacientes de sexo femenino ^[6].
  • Jerarquía de riesgo: ISRS y venlafaxina > tricíclicos > otros IRSN ^[22]
  • Considerar la reducción de la dosis o el cambio a un antidepresivo con menor riesgo de disfunción sexual, como bupropión o mirtazapina.
• Sudoración (incidencia del 9 %)
  • Considerar el cambio a un ISRS
  • La terazosina y la oxibutinina han demostrado eficacia en la reducción de la sudoración inducida por antidepresivos ^[23,24].
• Síndrome de discontinuación
  • Mayor incidencia con dosis más altas, posiblemente relacionado con efectos noradrenérgicos.
  • Los IRSN, la paroxetina y la mirtazapina presentan el mayor riesgo entre los antidepresivos ^[25].
  • Reducir la dosis de forma gradual a lo largo de dos a cuatro semanas para disminuir los efectos adversos emergentes con la discontinuación ^[26].
• Mareos (incidencia del 8 %)
• Insomnio (incidencia del 5 %)
  • Menos frecuente que con otros IRSN

Efectos adversos graves

• Síndrome serotoninérgico
  • El riesgo aumenta con los IMAO y otros fármacos serotoninérgicos.
  • Se han notificado casos de riesgo vital con IRSN solos o en combinación con fármacos serotoninérgicos/IMAO; monitorizar la presencia de alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, hiperreflexia y síntomas gastrointestinales.
  • Evitar el triptófano y vigilar cuidadosamente el uso de triptanes ^[6].
• Efectos oculares
  • Se han notificado casos de glaucoma agudo de ángulo cerrado ^[27]
  • Mayor riesgo en mujeres >50 años, asiáticos/inuit, hipermétropes y pacientes con antecedentes familiares.
  • El mecanismo probablemente implica efectos serotoninérgicos/adrenérgicos sobre la pupila y la presión intraocular
    ^[28]
• Riesgo hemorrágico
  • El riesgo absoluto sigue siendo bajo en la mayoría de los pacientes, pero se eleva de forma significativa cuando se combina con AINE, antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes ^[29].
    • La calidad de los datos sigue siendo baja debido a la ausencia de ensayos aleatorizados y al posible sesgo de confusión por la depresión.
  • Monitorizar estrechamente durante los primeros meses del tratamiento combinado con antidepresivos y anticoagulantes, especialmente en pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal o gastrointestinal ^[30].
• Hiponatremia
  • No se han notificado casos de hiponatremia con levomilnaciprán en los ensayos clínicos, aunque los IRSN pueden causar hiponatremia relacionada con el SIADH ^[6].
  • Jerarquía de riesgo ^[31]:
    • IMAO > IRSN > ISRS > ATC > mirtazapina
  • Precaución especial en pacientes de edad avanzada, pacientes en tratamiento con diuréticos o con depleción de volumen por otras causas.

Uso en poblaciones especiales

Embarazo

• No se dispone de datos sobre los resultados del embarazo en humanos con
  levomilnaciprán.
• El levomilnaciprán no aumentó las malformaciones congénitas en ratas
  (hasta 8 veces la dosis humana) ni en conejos (16 veces la dosis humana) ^[6].
• El uso de antidepresivos durante el embarazo se asoció con un aumento del 32 % en el riesgo de hemorragia posparto (RR = 1,32; IC 95 %: 1,17–1,48)
  ^[32].
  • Los IRSN presentan mayor riesgo que los ISRS (RR 1,62; IC 95 % 1,41-1,85)

Lactancia

• No existen datos específicos sobre el levomilnaciprán en la leche materna.
• Evidencia procedente del milnaciprán (compuesto precursor):
  • Niveles bajos en leche (dosis relativa para el lactante del 2,8 % de la dosis materna)
  • Sugiere una exposición mínima en el lactante
• Se debe monitorizar a los lactantes por la posible aparición de:
  • Sedación
  • Dificultades en la alimentación
  • Adecuación de la ganancia ponderal
• En pacientes lactantes sin tratamiento previo, se prefiere generalmente el uso de antidepresivos distintos a los IRSN ^[33].

Insuficiencia hepática

• El levomilnaciprán experimenta una eliminación hepática mínima. No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática, independientemente de su gravedad (puntuaciones Child-Pugh 1-13) ^[6].

Insuficiencia renal

• ClCr ≥60 mL/minuto:
  • No se requiere ajuste de dosis
• ClCr 30 a 59 mL/minuto:
  • Dosis máxima: 80 mg
• ClCr 15 a 29 mL/minuto:
  • Dosis máxima: 40 mg
• Enfermedad renal terminal (ERT):
  • No se recomienda su uso

Pacientes de edad avanzada

• No se requiere ajuste de dosis en función de la edad para el levomilnaciprán, a pesar de que los pacientes de edad avanzada (>65 años) muestran una exposición moderadamente mayor en comparación con los adultos más jóvenes ^[6].
• Los clínicos deben monitorizar la hiponatremia en los pacientes de edad avanzada, dado que constituye un riesgo conocido asociado a los IRSN y los ISRS.

Nombres comerciales

* EE. UU.: Fetzima, Fetzima Titration – Canadá: Fetzima – Otros
países/regiones: Cipran, Levomil, Fetzima.

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