Diapositivas y transcripción
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En esta sección hablaremos sobre los DORAs, o antagonistas duales de los receptores de orexina, utilizados para el tratamiento del insomnio. Este grupo incluye suvorexant, lemborexant y daridorexant.
Referencias:
- Bhanu Prakash Kolla, M.D.
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Los antagonistas duales de los receptores de orexina actúan a través del sistema orexinérgico. Las orexinas, también conocidas anteriormente como hipocretinas, son neurotransmisores principalmente excitatorios que desempeñan funciones importantes en el sistema nervioso central, como la vigilancia, la atención, el aprendizaje y la memoria. El antagonismo en ambos receptores de orexina parece producir mayores efectos sedantes. Se han realizado estudios que examinaron el antagonismo en cada receptor por separado, y los resultados muestran que el antagonismo dual de los receptores de orexina genera mayor sedación en comparación con el bloqueo de un solo receptor.
Referencias:
- Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066
- Sears, R. M., Fink, A. E., Wigestrand, M. B., Farb, C. R., de Lecea, L., & Ledoux, J. E. (2013). Orexin/hypocretin system modulates amygdala-dependent threat learning through the locus coeruleus. *Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America*, *110*(50), 20260–20265. https://doi.org/10.1073/pnas.1320325110
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En esta figura podemos observar cómo la prepro-orexina se descompone en orexina-A y orexina-B, las cuales actúan sobre distintos receptores de orexina distribuidos por todo el cerebro con múltiples funciones, entre ellas la promoción de la vigilia. El bloqueo de ambos receptores contribuye a favorecer la sedación.
Referencias:
- Ten-Blanco, M., Flores, Á., Cristino, L., Pereda-Perez, I., & Berrendero, F. (2023). Targeting the orexin/hypocretin system for the treatment of neuropsychiatric and neurodegenerative diseases: from animal to clinical studies. Frontiers in Neuroendocrinology, 69, 101066. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2023.101066
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Al momento de elegir entre los antagonistas duales de los receptores de orexina, hay que tener en cuenta que existe poca evidencia que demuestre la superioridad de un DORA sobre otro. La elección del tratamiento generalmente depende de la cobertura del seguro médico. Todos los DORAs siguen bajo patente y actualmente no existen versiones genéricas disponibles. Debido a su costo elevado, la mayoría de las aseguradoras exigen una autorización previa, que incluye haber probado otros medicamentos antes de aprobar la cobertura de los DORAs.
Referencias:
- Xue, T., Wu, X., Chen, S., Yang, Y., Yan, Z., Song, Z., Zhang, W., Zhang, J., Chen, Z., & Wang, Z. (2021). The efficacy and safety of dual orexin receptor antagonists in primary insomnia: A systematic review and network meta-analysis. Sleep Medicine Reviews, 61, 101573. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2021.101573
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En esta tabla pueden observar las dosis de los tres DORAs disponibles actualmente, así como sus vidas medias. Aunque el lemborexant tiene una vida media prolongada, esto no se traduce en somnolencia diurna significativa en la práctica clínica. También se presentan los perfiles de efectos secundarios, siendo los más comunes para todos los DORAs: sedación diurna, alucinaciones hipnagógicas, parálisis del sueño y, en ocasiones, pensamientos suicidas.
Referencias:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
- Żełabowski, K., Petrov, W., Wojtysiak, K., Ratka, Z., Biedka, K., Wesołowski, M., Fus, K., Ślebioda, D., Rusinek, M., Sterkowicz, M., Radzka, I., & Chłopaś-Konowałek, A. (2025). Targeting the orexin system in the pharmacological management of insomnia and other diseases: Suvorexant, lemborexant, daridorexant, and novel experimental agents. International Journal of Molecular Sciences, 26(17), 8700. https://doi.org/10.3390/ijms26178700
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Al trabajar con pacientes que reciben DORAs, es importante considerar que, si bien estos medicamentos son relativamente nuevos, no existe evidencia convincente que demuestre su superioridad frente a los hipnóticos existentes. Por lo general, un período de prueba de una a dos semanas es suficiente para determinar si estos medicamentos son eficaces. En términos generales, el perfil de efectos secundarios de estos medicamentos es más seguro en comparación con la mayoría de los otros hipnóticos.
Referencias:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
- Álamo, C., Sáiz Ruiz, J., & Zaragozá Arnáez, C. (2024). Orexinergic receptor antagonists as a new therapeutic target to overcome limitations of current pharmacological treatment of insomnia disorder. Actas Españolas de Psiquiatría, 52(2), 172–182. https://doi.org/10.62641/aep.v52i2.1659
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En cuanto a la eficacia de los DORAs, los tres mejoran el tiempo total de sueño, la vigilia después del inicio del sueño y producen mejoras en las puntuaciones del Índice de Gravedad del Insomnio. Las dosis medias a altas de DORAs mostraron una eficacia significativamente mayor, mientras que las dosis bajas a medias presentaron un perfil de seguridad similar al del placebo. Los efectos secundarios parecen ser independientes de la dosis del DORA.
Referencias:
- Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
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En cuanto al impacto de los DORAs sobre la arquitectura del sueño, en general parece ser muy limitado. Podría observarse un leve aumento en la cantidad de sueño REM y en la rapidez con que las personas entran en esta fase, pero en general no parece haber un impacto significativo sobre la arquitectura del sueño. Puede haber un ligero incremento en el sueño REM sin cambios relevantes en las cantidades de sueño no REM obtenidas.
Referencias:
- Clark, J. W., Brian, M. L., Drummond, S. P. A., Hoyer, D., & Jacobson, L. H. (2020). Effects of orexin receptor antagonism on human sleep architecture: A systematic review. Sleep Medicine Reviews, 53, 101332. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2020.101332
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En cuanto a las consideraciones de seguridad, los DORAs están clasificados como Schedule IV por la DEA, al igual que los fármacos Z y las benzodiazepinas. Sin embargo, los datos de farmacovigilancia poscomercialización en el mundo real sugieren que los DORAs tienen un menor potencial de abuso, lo que los hace más adecuados para pacientes con trastornos por uso de sustancias como comorbilidad.
Referencias:
- Kishi, T., Ikuta, T., Citrome, L., Sakuma, K., Hatano, M., Hamanaka, S., Nishii, Y., & Iwata, N. (2025). Comparative efficacy and safety of daridorexant, lemborexant, and suvorexant for insomnia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 15(1), 211. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03439-8
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Los puntos clave de esta sección son: Las orexinas son neurotransmisores excitatorios que promueven la vigilia, la atención y el estado de alerta. El antagonismo dual de los receptores de orexina parece producir mayores efectos sedantes. Las dosis medias a altas de DORAs mejoran el tiempo total de sueño y los síntomas subjetivos del insomnio. El perfil de efectos secundarios de los DORAs es relativamente benigno. El uso de los DORAs en la práctica clínica está determinado principalmente por la cobertura del seguro médico y los costos. Los DORAs tienen un menor potencial de abuso, lo que los hace más adecuados para pacientes con trastornos por uso de sustancias como comorbilidad.
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