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Nuevo metaanálisis cuestiona las recomendaciones estándar
Confieso que al revisar por primera vez este nuevo artículo me quedé confundido e inquieto. La recomendación estándar es bien conocida: no se utilizan antidepresivos en monoterapia en la depresión bipolar I.
Sin embargo, este nuevo metaanálisis en red encontró que ningún antidepresivo se asoció con un riesgo significativamente mayor de viraje a manía en comparación con placebo. Ni siquiera cuando se administraron en monoterapia.
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El consenso del Grupo de Trabajo de la ISBD de 2014
En 2014, la International Society for Bipolar Disorders (ISBD) convocó un grupo de trabajo sobre antidepresivos con 60 coautores. Los grandes referentes académicos quisieron participar en este proyecto.
Su conclusión fue que el riesgo de que los antidepresivos provoquen un viraje a manía es demasiado elevado. Este riesgo se mantiene alto salvo que el paciente esté recibiendo simultáneamente un antipsicótico o un estabilizador del ánimo.
Los 60 coautores completaron una serie de cuestionarios anónimos e iterativos para alcanzar un acuerdo sobre su recomendación final mediante el denominado proceso Delphi. Su conclusión categórica para el trastorno bipolar I fue que la monoterapia antidepresiva puede inducir manía. De manera incidental, no se pronunciaron sobre el uso de antidepresivos en el trastorno bipolar II, ya que la evidencia disponible no era suficiente para establecer una conclusión firme.
El metaanálisis sugiere un riesgo menor
Este nuevo metaanálisis sugiere que el riesgo no es lo suficientemente elevado como para justificar esa cautela. Los autores analizaron exclusivamente ensayos aleatorizados con controles de placebo, lo que permitió la comparación en red de un antidepresivo frente a otro.
Concluyen que «estos hallazgos respaldan el uso cauteloso de los antidepresivos como terapia complementaria a corto plazo». Podemos considerar este nuevo metaanálisis en red como un recordatorio de que incluso algunas de nuestras convicciones más arraigadas pueden sostenerse con mayor flexibilidad.
Debemos mantener una actitud abierta a la revisión. Analicemos entonces qué podría explicar esta aparente discrepancia en los hallazgos.
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Posibles razones de los hallazgos divergentes
¿Es posible que la definición de manía fuera tan amplia que muchos participantes la presentaran, incluidos los del grupo placebo?
¿Es posible que el análisis se haya limitado al trastorno bipolar II y no al bipolar I, que se considera más propenso al viraje?
¿Es posible que se haya incluido únicamente a pacientes que también recibían un estabilizador del ánimo o un antipsicótico, lo cual contribuye a reducir la tasa de viraje?
En realidad, esos pacientes procedían principalmente de tres ensayos: dos estudios antiguos que emplearon amineptina o tranilcipromina, y un estudio de 2010 con paroxetina. Este último estableció un umbral elevado para definir el viraje, con una puntuación en la YMRS de 16 o más, lo que corresponde claramente a un rango maníaco.
Cabe recordar, por tanto, que la conclusión central de este nuevo metaanálisis —que la monoterapia antidepresiva conlleva un riesgo apenas superior al del placebo— se sustenta fundamentalmente en estos tres estudios.
La venlafaxina presentó un mayor riesgo de viraje
Antes de concluir, una observación clínica relevante: en comparación con los SSRI, el riesgo relativo de la venlafaxina fue dos a cuatro veces mayor.
Los autores sugieren que esto podría explicarse por los efectos noradrenérgicos de la venlafaxina. La imipramina y la desipramina —también noradrenérgicas— fueron los siguientes antidepresivos con mayor propensión al viraje.
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Conclusión: mantener una actitud abierta ante la evidencia emergente
En resumen, este nuevo estudio nos invita a permanecer receptivos ante los datos, incluso cuando estos puedan cuestionar creencias firmemente establecidas o ampliamente aceptadas.
Apóyese en el conjunto de la evidencia. Busque el consenso, pero sostenga las conclusiones con humildad epistémica.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials
Vincenzo Olivaa, Michele De Prisco, Enrico La Spina, Sofia Paolucci, Giovanna Fico, Gerard Anmella et al.
Background
The potential for antidepressants to induce a switch to mania remains a major concern in the treatment of bipolar depression, but the specific risk associated with different antidepressants remains unclear. This systematic review and network meta-analysis (NMA) assessed this risk by comparing individual antidepressants with each other and with a common placebo.
Methods
In this systematic review and network meta-analysis, we searched ClinicalTrials.gov, CENTRAL, PsycINFO, PubMed, Scopus, and Web of Science from database inception up to Feb 19, 2025, with no language restrictions, for randomised controlled trials (RCTs) assessing acute antidepressant treatment in bipolar depression. The primary outcome was the rate of switch to mania after antidepressant treatment. A frequentist NMA estimated risk ratios (RRs) and 95% confidence intervals. Sensitivity analyses were performed based on treatment regimen (monotherapy or add-on), baseline severity, switch to mania definition, study setting, psychiatric comorbidity, treatment duration, non-pharmacological combinations, industry sponsorship, and risk of bias. Certainty of evidence was assessed using the CINeMA framework. The protocol was preregistered on the Open Science Framework.
Findings
Of 2434 records screened, 13 RCTs (1362 patients; 818 [60.1%] female, 511 [37.5%] male, and 33 [2.4%] not disclosed) were included in the NMA. Although some evidence of increased risk of switching to mania was observed, no antidepressant was associated with a significantly higher risk of switch to mania compared to placebo. Venlafaxine showed the highest risk estimate among antidepressants, though not statistically significant RR (4.53 [95% CI 0.47-43.25]), and was the only compound with consistent signals of increased switch in individual studies. The evidence base was larger for add-on therapy, while fewer data were available for monotherapy. Sensitivity analyses confirmed the results. Heterogeneity was low. Overall confidence in the evidence was rated as low.
Interpretation
Antidepressants remain a treatment option for acute bipolar depression, particularly as add-on therapy. Their use should be individualised, considering patient-specific profiles and other potential risks, in line with a precision psychiatry approach. Further studies are needed to clarify long-term safety.
Funding
None.
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Referencia
Oliva, V.; De Prisco, M.; La Spina, E.; Paolucci, S.; Fico, G.; Anmella, G. et al. (2025). Switch to mania after acute antidepressant treatment for bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. eClinicalMedicine; 87:103413.
