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Agonistas del GLP-1 para el aumento de peso inducido por antipsicóticos
En este Quick Take de hoy abordaremos un aspecto importante en la atención de las personas tratadas con antipsicóticos: el manejo del denominado aumento de peso inducido por antipsicóticos mediante una nueva clase de fármacos para la pérdida de peso conocidos como agonistas del GLP-1. Para reflexionar juntos sobre esta cuestión, analizaremos una revisión reciente de Bak y Campforts, procedentes de los Países Bajos, publicada en Acta Psychiatrica Scandinavica.
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Relevancia clínica del aumento de peso
Antes de entrar en la revisión, permítame hacer algunas observaciones sobre por qué este trabajo es clínicamente relevante. El aumento de peso es un efecto adverso de prácticamente cualquier antipsicótico, con la posible excepción de la ziprasidona. La mayoría de los pacientes sencillamente no desean ganar peso y suspenden su medicación ante el primer indicio de aumento ponderal, o bien se niegan a considerar siquiera el inicio de un antipsicótico cuando se les explican los efectos secundarios y se menciona el aumento de peso —lo cual, por cierto, es algo que usted debe hacer.
Desafortunadamente, la mayoría de nuestros pacientes con trastornos del espectro esquizofrénico requieren un antipsicótico para estabilizar su enfermedad, y el tratamiento de mantenimiento es una realidad ineludible para evitar una recaída psicótica una vez alcanzada la estabilización. Casi todos los pacientes ganarán algo de peso durante el tratamiento de mantenimiento.
Por lo tanto, es necesario determinar cómo abordar esta situación. Más allá del ya mencionado componente estético o psicológico, el aumento de peso conlleva una serie de morbilidades médicas y un aumento de la mortalidad, que incluyen:
- Apnea obstructiva del sueño
- Hipertensión arterial
- Diabetes mellitus
- Muerte por enfermedad cardiovascular
Evolución de las estrategias de manejo del peso
A lo largo de mis más de 25 años de trayectoria en psiquiatría clínica, recuerdo cuando el aumento de peso se convirtió en un problema de manejo relevante con la introducción de los antipsicóticos de segunda generación a mediados de la década de 1990.
En un primer momento, se dedicó un esfuerzo considerable a establecer sistemas de monitorización y a determinar cómo implementar el seguimiento concordante con las guías clínicas. La recomendación habitual ante el aumento de peso era dieta y ejercicio, una estrategia que, como muchos saben por experiencia propia, no resulta particularmente eficaz.
El siguiente paso fue el tratamiento profiláctico con metformina, no necesariamente para perder peso, sino para reducir los riesgos metabólicos, en particular la diabetes mellitus. Con el tiempo, la metformina se convirtió, creo, en un enfoque estándar incorporado a las guías clínicas, especialmente para los pacientes que requerían antipsicóticos con alto riesgo metabólico, como la olanzapina o la clozapina. Sin embargo, la metformina no es un fármaco para la pérdida de peso y, en términos estrictos, el problema del aumento ponderal no quedó resuelto.
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Introducción a los agonistas del GLP-1
Avanzando en el tiempo, y salvo que hayan estado completamente desconectados del panorama actual, probablemente hayan oído hablar de una clase de fármacos relativamente nueva: los denominados agonistas del GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1), que imitan la acción de la hormona peptídica GLP-1 y producen en ocasiones una pérdida de peso notable. El GLP-1 contribuye a regular la glucemia, y los agonistas del GLP-1 fueron desarrollados y aprobados inicialmente para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Su mecanismo de acción es complejo e implica efectos tanto periféricos como centrales. Entre ellos se incluyen:
- Retraso del vaciamiento gástrico, que favorece la saciedad
- Un mecanismo central de reducción del apetito
- Aumento de la secreción de insulina
- Disminución de la secreción de glucagón
El resultado global es que los pacientes presentan menor apetito, pierden peso y mejoran su control glucémico.
Hallazgos y limitaciones de la revisión
Pasemos ahora a la revisión, que resulta bastante clara en su planteamiento. Los autores buscaron cualquier tipo de ensayo clínico o estudio de cohortes publicado que involucrara el aumento de peso por antipsicóticos y su tratamiento con un agonista del GLP-1. Posteriormente realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis.
La evidencia recuperada fue escasa. Los autores identificaron:
- Solo seis estudios en total
- 269 pacientes en conjunto
- Tres ensayos clínicos aleatorizados con exenatida (aprobada en EE. UU. en 2005)
- Dos ensayos clínicos aleatorizados y un estudio de cohortes con liraglutida
En términos generales, se observó cierta pérdida de peso con los agonistas del GLP-1, manteniendo la estabilidad psiquiátrica, con una tendencia no significativa que sugiere que la liraglutida podría ser más eficaz que la exenatida.
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Direcciones para la investigación futura
Esté atento a las publicaciones sobre semaglutida, ya que hay varios ensayos en curso, próximos a finalizar o ya concluidos, cuyos resultados deberían publicarse en breve. Es un campo en rápida evolución y actualmente disponemos de agonistas duales y triples que actúan más allá del agonismo del GLP-1 en la regulación del peso y los parámetros metabólicos, con una potencia aparentemente superior.
También es necesaria investigación para comprender:
- Las diferencias en la respuesta a los agonistas del GLP-1 según el antipsicótico utilizado
- Lo que ocurre al suspender la intervención
- La mejor forma de combinar el tratamiento farmacológico con otras intervenciones para obtener el máximo beneficio
Papel clínico de los agonistas del GLP-1
La revisión va acompañada de un editorial por invitación que plantea si existe un papel para los agonistas del receptor GLP-1 en el tratamiento del aumento de peso inducido por antipsicóticos. Coincido con la respuesta que ofrecen los autores: sí existe un papel, especialmente en las personas tratadas con clozapina.
Si el aumento de peso y los riesgos metabólicos no se manejan adecuadamente en esta población, los pacientes presentan un riesgo muy elevado de muerte prematura por enfermedad cardiovascular, en parte debido a nuestra contribución iatrogénica. Es nuestra intervención la que causa, al menos en parte, el aumento de peso que experimentan estos pacientes.
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Conclusión clínica práctica
Esta es mi conclusión clínica práctica para hoy. Cuando prescriba antipsicóticos, en particular olanzapina y clozapina, usted y su equipo clínico deben desarrollar estrategias para monitorizar y, lo que es más importante, para gestionar de forma proactiva el aumento de peso previsible.
Esto puede implicar:
- Familiarizarse con los agonistas del GLP-1 para poder prescribirlos directamente
- En una fase inicial, trabajar con la supervisión de colegas de Atención Primaria o Medicina Interna
- Conocer las interacciones farmacológicas (el retraso del vaciamiento gástrico puede afectar la absorción de los fármacos psiquiátricos)
- Como mínimo, coordinarse con el médico de cabecera del paciente para evaluar su elegibilidad para los agonistas del GLP-1
Equilibrio entre investigación e implementación
Para concluir este Quick Take, quiero añadir una reflexión sobre el llamado a seguir investigando que los autores incorporan de forma casi automática en sus publicaciones. Yo mismo lo hago. Por supuesto, siempre existe la necesidad de mayor investigación, incluido el estudio de cualquier nuevo fármaco en subgrupos específicos, como los pacientes psiquiátricos, así como la comprensión de su eficacia y seguridad a largo plazo.
En pacientes psiquiátricos, debemos asegurarnos de que las intervenciones médicas no los desestabilicen psiquiátricamente de forma inadvertida, especialmente en el caso de fármacos que actúan sobre el SNC, como hacen los agonistas del GLP-1, que poseen un mecanismo de acción central además del periférico.
No obstante, no creo que podamos permanecer a la espera y perder una década de nueva investigación que, sospecho, confirmará en esencia lo que ya sabemos hoy: que los agonistas del GLP-1 son fármacos altamente eficaces para la pérdida de peso, también en personas cuyo aumento ponderal está relacionado con el uso de antipsicóticos. Esta revisión ya lo señala, creo, con bastante claridad. Por tanto, debemos reducir la brecha entre investigación e implementación ahora, mientras avanzamos en paralelo con más investigación.
No estoy abogando por una actitud imprudente o temeraria, pero existe un coste de oportunidad potencial que el paciente asume si usted es demasiado conservador y espera demasiado tiempo ante un tratamiento prometedor. Una última reflexión: el manejo del peso requiere un abordaje en equipo. No puede hacerlo solo, pero forme parte del equipo.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Glucagon-like peptide agonists for weight management in antipsychotic-induced weight gain: A systematic review and meta-analysis
Maarten Bak, Bea Campforts, Patrick Domen, Therese van Amelsvoort, Marjan Drukker
Introduction
Managing body weight in patients with antipsychotic-induced weight gain (AIWG) is challenging. Besides lifestyle interventions, pharmacological interventions may contribute to weight loss. This systematic review and meta-analysis evaluated the effect on weight loss and adverse effects of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonists in patients with AIWG.
Materials and Methods
Following PRISMA guidelines, we performed a meta-analysis of blinded and open-label randomised controlled trials (RCTs), non-randomised controlled trials and cohort studies that evaluated treatment with GLP-1 in patients with AIWG, regardless of psychiatric diagnosis. PubMed, Embase, PsycINFO and Cochrane Library databases were searched. Primary outcome measures were changes in body weight and BMI. Secondary outcomes were changes in adverse effects and severity of psychopathology due to GLP-1 agonists.
Results
Only data for exenatide and liraglutide could be included, that is, five RCTs and one cohort study. For exenatide the mean weight loss was -2.48 kg (95% Confidence Interval (CI) -5.12 to +0.64; p = 0.07), for liraglutide the mean weight loss was -4.70 kg (95% CI -4.85 to -4.56; p < 0.001). The mean change in BMI was -0.82 (95% CI -1.56 to -0.09; p = 0.03) in the exenatide groups and -1.52 (95% CI -1.83 to -1.22; p < 0.001) in the liraglutide groups. Exenatide and liraglutide did not adversely affect psychopathology. The most common adverse events were nausea, vomiting, and diarrhoea.
Conclusion
The GLP-1 agonists exenatide and liraglutide are promising drugs for inducing weight loss in patients with AIWG. The adverse effects are acceptable, and the addition of GLP-1 does not increase the severity of psychopathology. However, more research is needed.
Referencia
Bak, M.; Campforts, B.; Domen, P.; van Amelsvoort, T. & Drukker, M. (2024). Glucagon‐like peptide agonists for weight management in antipsychotic‐induced weight gain: A systematic review and meta‐analysis. Acta Psychiatrica Scandinavica; 150(6):516-529.
