03. Depresión resistente al tratamiento: ¿litio vs. quetiapina para la potenciación?

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El perfil riesgo-beneficio orienta la selección del tratamiento

Siguiendo el principio de procurar ser útil sin causar daño, se deben ensayar primero los fármacos con el perfil riesgo-beneficio más favorable antes de recurrir a alternativas con perfiles menos favorables.

Esta lógica se evidencia en el ensayo STAR*D, en el que se exigía una respuesta inadecuada a dos ensayos previos con fármacos de perfiles de seguridad más benignos.

Entre estos se incluían SSRI, venlafaxina, buspirona y bupropión, antes de avanzar hacia opciones con perfiles de efectos adversos menos favorables, como nortriptilina, mirtazapina o potenciación con litio.

Tras dos ensayos con respuesta inadecuada, muchos clínicos también podrían considerar la potenciación con quetiapina, otra alternativa con un perfil de efectos secundarios menos favorable. Dado que los antipsicóticos atípicos no fueron incluidos en el STAR*D, no es posible recurrir a esa fuente para evaluar la eficacia relativa. Afortunadamente, un nuevo ensayo prospectivo abierto realizado en el Reino Unido intenta responder a esta pregunta mediante una comparación en condiciones de práctica clínica real entre la potenciación con litio y con quetiapina.

Diseño del estudio: potenciación con litio vs. quetiapina

El estudio incluyó adultos con respuesta inadecuada a al menos dos ensayos con antidepresivos y una puntuación en la HAM-D de 14 o superior. Los participantes fueron aleatorizados para recibir quetiapina (150-300 mg/día) o litio (nivel sérico objetivo de 0,6-1,2).

• Criterios de exclusión: trastorno bipolar o trastornos psicóticos
• 107 sujetos aleatorizados a quetiapina; 95 iniciaron tratamiento
• 105 aleatorizados a litio; 84 iniciaron tratamiento ¿Por qué es relevante esto? Porque se utilizó un análisis por intención de tratar con la última observación llevada hacia adelante. Por lo tanto, el 11 % del grupo de quetiapina y el 20 % del grupo de litio nunca iniciaron el tratamiento, pero fueron incluidos en el análisis final utilizando su puntuación de depresión basal.

Resultados primarios: carga sintomática

A las 8 semanas:

• El 10 % (11 de 107) de los pacientes con quetiapina alcanzaron remisión en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
• El 6 % (6 de 105) en el grupo de litio alcanzaron remisión en la MADRS La diferencia no fue estadísticamente significativa. No obstante, debe tenerse en cuenta que se trata de una población con alta resistencia al tratamiento:
• Todos habían fracasado en al menos dos ensayos previos
• El 60 % había fracasado en tres o más Los autores señalan que este perfil sintomático crónico y fluctuante es frecuente en este grupo, por lo que realizaron el seguimiento de los pacientes durante un año completo, utilizando el Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) autoadministrado semanalmente para monitorizar los síntomas.

La cuantificación de los resultados se realizó de la siguiente manera:

• Puntuaciones QIDS: leve ≥6, moderada ≥11, grave ≥16
• Se calculó el área bajo la curva (AUC), que representa esencialmente la carga sintomática total acumulada durante el año Los resultados fueron los siguientes:
• El grupo de quetiapina acumuló 68 puntos menos en el QIDS que el grupo de litio a lo largo de las 52 semanas
• Esto equivale a poco más de 1 punto menos por semana en promedio Esta diferencia fue estadísticamente significativa y constituyó la medida de resultado primaria del estudio.

Discontinuación y remisión a las 52 semanas

A pesar de las preocupaciones por el abandono, el tiempo hasta la discontinuación no fue significativamente diferente entre los grupos:

• 42/84 completaron el tratamiento con litio
• 58/95 completaron el tratamiento con quetiapina Tras 1 año:
• Quetiapina: 12 de 107 en remisión (11 %)
• Litio: 9 de 105 en remisión (9 %) Aún así, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Estas tasas son coherentes con los hallazgos del STAR*D, que reportó un 13 % de remisión tras 3 ensayos fallidos.

Efectos secundarios y tolerabilidad

En el STAR*D, las diferencias en eficacia no fueron sustanciales; sin embargo, los efectos secundarios fueron con frecuencia el factor determinante. Esto se mantuvo también en el presente estudio.

Abandonos por efectos secundarios:

• Quetiapina: 46 %
• Litio: 33 % Lamentablemente, los autores no especificaron qué efectos secundarios motivaron el abandono del tratamiento. Solo se produjo un evento adverso grave (insuficiencia renal aguda) en el grupo de litio.

No se encontraron diferencias globales en la carga total de efectos secundarios medida mediante el Patient-Related Inventory of Side Effects (PRISE). No obstante, el artículo no incluyó información sobre la tolerabilidad de cada efecto adverso reportado, lo que impide evaluar su gravedad.

Aumento de peso y síntomas extrapiramidales

Solo un sujeto en cada grupo reportó aumento de peso durante la evaluación con el PRISE. Dado que otras fuentes reportan una prevalencia más elevada de este efecto, cabe plantearse si un mayor número de sujetos abandonó cada rama antes de la primera evaluación con el PRISE, realizada a las ocho semanas de tratamiento.

El 38 % de los sujetos que recibían litio y el 15 % de los que recibían quetiapina reportaron temblor en el PRISE; sin embargo, el estudio no incluyó ninguna otra evaluación de síntomas de tipo extrapiramidal, lo que resulta preocupante, especialmente en el contexto del uso prolongado de antipsicóticos en la depresión mayor.

Implicaciones clínicas

Esta comparación en condiciones de práctica clínica real aporta información valiosa sobre la eficacia relativa de la potenciación con litio y quetiapina en la depresión mayor resistente al tratamiento.

Si bien la quetiapina mostró una ligera ventaja en la reducción de los síntomas depresivos a lo largo del tiempo, ambas opciones presentaron tasas de remisión y patrones de discontinuación similares.

Como clínicos, debemos sopesar cuidadosamente el perfil riesgo-beneficio de estos fármacos para cada paciente.

Los perfiles de efectos secundarios más preocupantes tanto de la quetiapina como del litio pueden estar más justificados en la depresión bipolar, donde las alternativas con perfiles de efectos adversos más benignos son limitadas.

En última instancia, la decisión de utilizar la potenciación con litio o con quetiapina debe ser objeto de una discusión exhaustiva con nuestros pacientes, considerando sus necesidades individuales, preferencias y riesgos potenciales.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK

Prof Anthony J Cleare, PhD, Jess Kerr-Gaffney, PhD, Prof Kimberley Goldsmith, PhD, Zohra Zenasni, MSc, Nahel Yaziji, MSc, Huajie Jin, PhD, Alessandro Colasanti, PhD, Prof John R Geddes, MD, Prof David Kessler, MD, Prof R Hamish McAllister-Williams, PhD, Prof Allan H Young, PhD, Alvaro Barrera, PhDf, Lindsey Marwood, PhD, Rachael W Taylor, PhD, Helena Tee, MS

Background

Lithium and quetiapine are first-line augmentation options for treatment-resistant depression; however, few studies have compared them directly, and none for longer than 8 weeks. We aimed to assess whether quetiapine augmentation therapy is more clinically effective and cost-effective than lithium for patients with treatment-resistant depression over 12 months.

Methods

We did this pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial at six National Health Service trusts in England. Eligible participants were adults (aged ≥18 years) with a current episode of major depressive disorder meeting DSM-5 criteria, with a score of 14 or higher on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale at screening who had responded inadequately to two or more therapeutic antidepressant trials. Exclusion criteria included having a diagnosis of bipolar disorder or current psychosis. Participants were randomly assigned (1:1) to the decision to prescribe lithium or quetiapine, stratified by site, depression severity, and treatment resistance, using block randomisation with randomly varying block sizes. After randomisation, pre-prescribing safety checks were undertaken as per standard care before proceeding to trial medication initiation. The coprimary outcomes were depressive symptom severity over 12 months, measured weekly using the Quick Inventory of Depressive Symptomatology, and time to all-cause treatment discontinuation. Economic analyses compared the cost-effectiveness of the two treatments from both an NHS and personal social services perspective, and a societal perspective. Primary analyses were done in the intention-to-treat population, which included all randomly assigned participants. People with lived experience were involved in the trial. The trial is completed and registered with the International Standard Randomised Controlled Trial registry, ISRCTN16387615.

Findings

Between Dec 5, 2016, and July 26, 2021, 212 participants (97 [46%] male gender and 115 [54%] female gender) were randomly assigned to the decision to prescribe quetiapine (n=107) or lithium (n=105). The mean age of participants was 42·4 years (SD 14·0 years) and 188 (89%) of 212 participants were White, seven (3%) were of mixed ethnicity, nine (4%) participants were Asian, four (2%) were Black, three (1%) were of Other ethnicity, and ethnicity was not recorded for one (1%) participant. Participants in the quetiapine group had a significantly lower overall burden of depressive symptom severity than participants in the lithium group (area under the between-group differences curve -68·36 [95% CI -129·95 to -6·76; p=0·0296). Time to discontinuation did not significantly differ between the two groups. Quetiapine was more cost-effective than lithium. 32 serious adverse events were recorded in 18 participants, one of which was deemed possibly related to the trial medication in a female participant in the lithium group. The most common serious adverse event was overdose, occurring in three (3%) of 107 participants in the quetiapine group (seven events) and three (3%) of 105 participants in the lithium group (five events).

Interpretation

Results of the trial suggest that quetiapine is more clinically effective than lithium as a first-line augmentation option for reducing symptoms of depression in the long-term management of treatment-resistant depression, and is probably more cost-effective than lithium.

Funding

National Institute for Health and Care Research Health Technology Assessment programme.

Referencia

Cleare, A.; Kerr-Gaffney, J.; Goldsmith, K.; Zenasni, Z.; Yaziji, N.; Jin, H. et al. (2025). Clinical and cost-effectiveness of lithium versus quetiapine augmentation for treatment-resistant depression: a pragmatic, open-label, parallel-group, randomised controlled superiority trial in the UK. The Lancet Psychiatry; 12(4):276-288.