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Pramipexol para la depresión bipolar resistente al tratamiento
La depresión bipolar puede ser extraordinariamente refractaria. Los pacientes con trastorno bipolar pasan aproximadamente la mitad de su tiempo con sintomatología activa, y la gran mayoría de ese tiempo corresponde a episodios depresivos.
Para muchos, los tratamientos estándar no ofrecen un alivio suficiente. ¿Qué hacemos cuando hemos agotado el arsenal de medicamentos aprobados por la FDA para la depresión bipolar y nuestro paciente sigue sin mejorar?
Hoy analizaremos un estudio reciente, el ensayo PAX-BD, que exploró el pramipexol como tratamiento adyuvante en estos pacientes.
Definición de depresión bipolar resistente al tratamiento
En este estudio, la depresión bipolar resistente al tratamiento fue definida de manera pragmática. Los pacientes no habían respondido, no toleraban o habían rechazado al menos dos medicamentos de uso habitual, entre ellos:
- Quetiapina
- Olanzapina (con o sin fluoxetina)
- Lamotrigina
- Lurasidona
Este problema no es menor. Aproximadamente la mitad de los pacientes con depresión bipolar permanecen deprimidos a los seis meses, y un tercio continúa sintomático durante todo el año. La falta de respuesta, la intolerancia o el rechazo al tratamiento contribuyen de forma significativa a la carga económica y emocional del trastorno bipolar. Los antidepresivos, aunque se usan con frecuencia, tienen una eficacia cuestionable en la depresión bipolar. Identificar opciones eficaces y bien toleradas es fundamental.
Fundamento del uso de pramipexol en la depresión bipolar
El pramipexol es conocido como un agonista dopaminérgico utilizado principalmente en la enfermedad de Parkinson. La hipótesis aquí es que la depresión bipolar involucra un estado hipodopaminérgico. Estudios preclínicos indican que el pramipexol puede incrementar la neurogénesis hipocampal, un mecanismo antidepresivo habitual. Y de manera relevante, ensayos previos de menor tamaño en depresión bipolar habían mostrado señales positivas.
El ensayo PAX-BD tuvo como objetivo evaluar esto de forma rigurosa en un contexto controlado con placebo y con mayor número de participantes.
Diseño del estudio y desenlace principal
Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo incluyó pacientes con depresión bipolar tipo I o II que estaban en tratamiento activo con estabilizadores del ánimo como litio, valproato, carbamazepina o lamotrigina. Los participantes recibieron pramipexol (hasta 2,5 mg/día) o placebo añadido a los estabilizadores en curso. El desenlace principal fue el cambio en los síntomas depresivos autoevaluados (QIDS-SR) a las 12 semanas.
Resultados a las 12 semanas: efecto clínico relevante sin significación estadística
A las 12 semanas, el grupo tratado con pramipexol mostró una mayor reducción en las puntuaciones del QIDS-SR, con una disminución media de 4,4 puntos frente a una reducción media de 2,1 puntos en el grupo placebo. Esto representa una reducción clínicamente importante con un buen tamaño del efecto. Sin embargo, no alcanzó significación estadística a las 12 semanas.
No debería dejarse que ese valor de p no significativo a las 12 semanas opaque los hallazgos. El estudio fue interrumpido anticipadamente por el financiador debido a un reclutamiento lento, fuertemente afectado por la pandemia de COVID-19.
Esto significó que se aleatorizaron únicamente 39 participantes en lugar del reclutamiento previsto. Los investigadores señalan que el tamaño reducido de la muestra es probablemente la razón principal por la que el desenlace primario no alcanzó significación estadística a pesar de la notable mejoría clínica observada.
Resultados prometedores a largo plazo
Los resultados a largo plazo resultaron prometedores, aunque debido a las pérdidas en el seguimiento los datos podrían verse afectados por sesgo de desgaste. A las 36 semanas, el pramipexol mostró una reducción estadísticamente significativa y mayor en las puntuaciones del QIDS-SR en comparación con el placebo, y las tasas de respuesta y remisión de la depresión también fueron estadísticamente significativas.
Los pacientes tratados con pramipexol también presentaron mejoras significativas en el funcionamiento psicosocial a las 36 y 48 semanas, y las tasas de respuesta y remisión fueron superiores a las del placebo. Es posible que los efectos terapéuticos plenos del pramipexol se desarrollen a lo largo de un período más prolongado que solo 12 semanas, lo que implica la necesidad de considerar ensayos de mayor duración en estos pacientes.
El tamaño reducido de la muestra limita las conclusiones
Si bien los resultados son prometedores, el estudio también pone de relieve algunas áreas que requieren una consideración clínica cuidadosa. El tamaño reducido de la muestra constituye la principal limitación del estudio.
El cierre anticipado generó números muy pequeños en los puntos de seguimiento más tardíos, y el tamaño reducido también pudo haber contribuido a desequilibrios basales en las características de los pacientes entre los grupos. Por lo tanto, aunque los resultados a largo plazo sean estadísticamente significativos, provienen de un subconjunto mucho más pequeño de participantes que permanecieron en el ensayo durante más tiempo.
Consideraciones de seguridad: riesgo de hipomanía y manía
El riesgo de hipomanía y manía es un aspecto clave de seguridad. Las puntuaciones de síntomas maníacos autoevaluados mediante la escala ASRM fueron significativamente más altas en el grupo de pramipexol a las 12 semanas, con 1,2 puntos de diferencia tras ajustar por las diferencias basales entre los grupos, aunque esta diferencia se equilibró entre ambos grupos en puntos temporales posteriores.
No se observaron diferencias en las puntuaciones de la YMRS evaluadas por el observador a la semana 12. Y aunque fue infrecuente, un evento adverso grave de recaída maníaca con síntomas psicóticos y hospitalización fue considerado relacionado con el pramipexol.
En general, los eventos adversos relacionados con hipomanía o manía fueron más frecuentes en el grupo de pramipexol: 44 % de los participantes frente al 29 % en el grupo placebo.
Una perla clínica para quienes consideren utilizar pramipexol en sus pacientes: la monitorización vigilante de síntomas hipomaníacos o maníacos es esencial, especialmente durante la fase inicial del tratamiento.
Conductas de control de impulsos
Los eventos adversos clasificados como conductas de control de impulsos fueron notificados por un mayor número de participantes en el grupo de pramipexol (33 %) en comparación con el placebo (19 %). Estos incluyeron:
- Ludopatía
- Videojuegos en internet
- Compras compulsivas
- Ingesta compulsiva
- Tricotilomanía
Este es un problema conocido en pacientes que reciben el fármaco para la enfermedad de Parkinson, relacionado con el efecto dopaminérgico. Es importante estar alerta ante este potencial efecto adverso y realizar un cribado rutinario de nuevas conductas de control de impulsos.
Combinación de pramipexol con antipsicóticos
Un matiz particularmente interesante de este ensayo es la cuestión del cotratamiento con antipsicóticos. El estudio inicialmente prohibía el uso de antipsicóticos durante el ensayo, bajo el argumento de que el pramipexol es un agonista dopaminérgico y los antipsicóticos son antagonistas dopaminérgicos. Esta restricción obstaculizó severamente el reclutamiento.
Dicha norma fue posteriormente flexibilizada. El artículo sugiere de manera tentativa que la combinación de pramipexol con un antipsicótico podría, de hecho, reducir el riesgo de síntomas maníacos sin impactar negativamente la respuesta antidepresiva, basándose en las diferencias observadas entre los pacientes del ensayo.
Esto tiene sentido desde el punto de vista farmacológico, dada la mayor afinidad del pramipexol por los receptores D3 y la mayor afinidad de muchos antipsicóticos por los receptores D2. Se necesita más investigación al respecto, pero es un punto clínico relevante. Quizás la combinación de antipsicóticos y pramipexol podría resultar beneficiosa para nuestros pacientes.
Conclusiones clínicas
¿Dónde nos deja todo esto? El estudio PAX-BD, a pesar de su terminación anticipada y su tamaño reducido de muestra, aporta evidencia de que el pramipexol puede ser una opción terapéutica adyuvante eficaz en la depresión bipolar resistente al tratamiento.
Para aquellos casos verdaderamente difíciles de depresión bipolar que no han respondido a múltiples tratamientos estándar, el pramipexol es sin duda una opción a considerar como terapia adyuvante. Sin embargo, conviene recordar comenzar con dosis bajas, titular de forma gradual y mantener una vigilancia rigurosa ante la aparición de hipomanía, manía y alteraciones del control de impulsos.
Los autores concluyen que se requiere un ensayo más amplio y definitivo, y que dicho estudio es factible con estrategias de reclutamiento mejoradas y un tamaño muestral objetivo más realista. Y de forma fundamental, los estudios futuros deberían permitir la coadministración de antipsicóticos desde el inicio.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study)
R Hamish McAllister-Williams, Nicola Goudie, Lumbini Azim, Victoria Bartle, Michael Berger, Chrissie Butcher, Thomas Chadwick, Emily Clare, Paul Courtney, Lyndsey Dixon, Nichola Duffelen, Tony Fouweather, William Gann, John Geddes, Sumeet Gupta, Beth Hall, Timea Helter, Paul Hindmarch, Eva-Maria Holstein, Ward Lawrence, Phil Mawson, Iain McKinnon, Adam Milne, Aisling Molloy, Abigail Moore, Richard Morriss, Anisha Nakulan, Judit Simon, Daniel Smith, Bryony Stokes-Crossley, Paul RA Stokes Andrew Swain, Adeola Taiwo, Zoë Walmsley, Christopher Weetman, Allan H Young, and Stuart Watson
Background
Options for ‘treatment-resistant bipolar depression’ (TRBD) are limited. Two small, short-term, trials of pramipexole suggest it might be an option.
Aims
To evaluate the clinical effectiveness and safety of pramipexole in the management of TRBD.
Methods
A multi-centre randomised, double-blind controlled trial including participants ⩾18 years old with TRBD (failure to respond, tolerate or clinical contraindication/patient refusal of ⩾2 of quetiapine, olanzapine, lamotrigine or lurasidone) randomised 1:1 to pramipexole (max 2.5 mg/day salt weight) or placebo added to ongoing mood stabiliser ( n = 39). Primary outcome: Quick Inventory of Depressive Symptoms, Self-rated (QIDS-SR) at 12 weeks. Up to 48 weeks follow-up.
Results
Pramipexole ( n = 18) was associated with a greater reduction in QIDS-SR score at 12 weeks versus placebo ( n = 21, 4.4 (4.8) vs 2.1 (5.1)): a medium sized ( d = -0.72) but not statistically significant difference (95% CI: -0.4 to 6.3, p = 0.087). Similarly, there was a non-significant approximate 2-point ( d = -0.76) improvement in pleasure at 6 weeks (95% CI: -0.11 to 4.20). Significant advantages of pramipexole on QIDS-SR score (6.28 points: 95% CI: 1.85-10.71) and psychosocial function (5.36 points: 95% CI: 0.38-10.35) were seen at 36 weeks post-randomisation, and on the response (46% vs 6%; p = 0.026) and remission (31% vs 0%; p = 0.030) rates at trial exit (48 weeks or last available data after 16 weeks for those affected by the early study closure). Hypomania ratings were significantly higher at 12 weeks. Otherwise, pramipexole was well tolerated.
Conclusions
Clinically large, but statistically non-significant, effects of pramipexole on depression at 12 weeks, with significant longer-term benefits on mood and function were observed. Pramipexole use was complicated by dose titration and increased hypomanic symptoms. The small sample size limits interpretation. Furthermore, larger randomised placebo-controlled trials are warranted.
Referencia
McAllister-Williams, R.; Goudie, N.; Azim, L.; Bartle, V.; Berger, M.; Butcher, C. et al. (2025). A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study). Journal of Psychopharmacology; 39(2):106-120.
