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Semaglutida para el aumento de peso inducido por clozapina
En este Quick Take quiero hablar de un ensayo clínico relevante que podría modificar nuestra forma de gestionar el aumento de peso en pacientes en tratamiento con clozapina. Concretamente, analizaremos el ensayo COaST —siglas en inglés de Clozapine Obesity and Semaglutide Treatment—, recientemente publicado en The Lancet Psychiatry por Dan Siskind y colaboradores de Australia.
El acrónimo resulta muy acertado, ya que el estudio evaluó el agonista del GLP-1 semaglutida como tratamiento complementario en pacientes con esquizofrenia y obesidad tratados con clozapina.
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Aumento de peso inducido por antipsicóticos: una cuestión de vida o muerte
El manejo del aumento de peso inducido por antipsicóticos y sus consecuencias metabólicas es fundamental para la longevidad de nuestros pacientes. Esto resulta especialmente relevante en aquellos tratados con antipsicóticos de alto riesgo metabólico, como la clozapina.
La morbilidad y mortalidad iatrogénicas asociadas a los antipsicóticos —entre ellas el aumento de peso— son factores que, a largo plazo, se traducen en una esperanza de vida reducida por muerte prematura, principalmente de origen cardiovascular. Si bien contamos con cierta experiencia con metformina como tratamiento adyuvante para reducir ese riesgo, esta resulta claramente insuficiente para la mayoría de los pacientes.
Agonistas del GLP-1: un cambio de paradigma en el manejo del peso
Los agonistas del GLP-1 han revolucionado el tratamiento de la diabetes y el manejo del peso en la población general. Los agentes de segunda generación más recientes, como semaglutida, son más eficaces que sus predecesores.
Sin embargo, hemos carecido de evidencia procedente de ensayos clínicos sobre el uso de estos nuevos agonistas del GLP-1 en pacientes con psicosis, quienes habitualmente quedan excluidos de dichos estudios. El ensayo COaST viene a cubrir esta laguna de conocimiento.
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Ensayo COaST: diseño y desafíos
El ensayo COaST fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo en 31 pacientes con esquizofrenia en tratamiento con clozapina. Los participantes recibieron semaglutida subcutánea semanal de 2 mg o placebo. El ensayo fue doble ciego, con excepción del personal de enfermería del estudio, ya que el equipo no pudo disponer de plumas de inyección de placebo.
La escasez global de semaglutida durante ese período acarreó dos limitaciones:
- Se emplearon 2 mg en lugar de la dosis habitual de 2,4 mg para la obesidad.
- El reclutamiento finalizó de forma anticipada, con tan solo 31 participantes.
El ensayo tuvo una duración de 36 semanas. Los participantes debían presentar obesidad y peso estable con clozapina, es decir, ya habían ganado peso con este fármaco y habían superado la fase aguda de incremento ponderal. Se trató de un ensayo de fase 2, dado que semaglutida no estaba aprobada en Australia ni Nueva Zelanda para la obesidad en ese momento.
Resultados: pérdida de peso sustancial con semaglutida
Los resultados fueron notables:
- Grupo semaglutida: pérdida de peso corporal del 13,88 %
- Grupo placebo: pérdida de peso corporal del 0,42 %
Esto se traduce en un tamaño del efecto d de Cohen de 1,68.
Los resultados secundarios mostraron beneficios similares:
- La hemoglobina A1c descendió del 5,4 % al 5 % con semaglutida
- Sin cambios en el grupo placebo
La magnitud de la pérdida de peso fue comparable, o incluso superior, a la observada en los ensayos con semaglutida en la población general. Y, lo que es igualmente relevante, 2/3 de los participantes perdieron al menos el 10 % de su peso, lo cual tiene una gran significación a nivel del paciente individual.
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Consideraciones sobre seguridad y estabilidad
Dado el reducido tamaño muestral, no es posible extraer conclusiones definitivas sobre la seguridad. No obstante:
- Se observó diarrea, como es de esperar con los agonistas del GLP-1
- No se produjo empeoramiento del estreñimiento (aunque el autorregistro no es fiable)
- Los niveles plasmáticos de clozapina no se vieron afectados
- La psicopatología se mantuvo estable o mejoró ligeramente. Este punto es importante, ya que los agonistas del GLP-1 son también fármacos con actividad en el SNC y efectos sobre los sistemas motivacionales.
Implicaciones clínicas y dificultades de acceso
La adición de semaglutida en pacientes con obesidad en tratamiento con clozapina produce una pérdida de peso significativa y parece segura desde el punto de vista médico y psiquiátrico. La gran pregunta para usted será cómo trabajar en su entorno para hacer accesible este tratamiento a todos los pacientes. ¿Va a convertirse usted mismo en un experto en la prescripción de agonistas del GLP-1, como quizás ya hace con metformina?
¿Tiene acceso a especialistas o será el médico de atención primaria del paciente quien prescriba semaglutida? Las soluciones serán locales y dependerán de su situación particular, incluido el acceso al medicamento a través de la cobertura del seguro.
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Cerrando la brecha entre la investigación y la práctica clínica
Considero que este es un ensayo hito en nuestro campo y deberíamos estar entusiasmados ante la posibilidad de contar con mejores herramientas para ayudar a nuestros pacientes con clozapina a mantener este tratamiento de forma segura. Es evidente que se necesitan ensayos de mayor envergadura para profundizar en aspectos como la evaluación de la seguridad, pero creo que el hallazgo principal de pérdida de peso sustancial en este grupo, junto con la mejoría de la hemoglobina A1c, se consolidará.
Queda, por supuesto, la cuestión de la durabilidad del efecto y la forma de integrar semaglutida con intervenciones conductuales, o de utilizarla de forma más precoz, antes de que se produzca el aumento de peso. Sin embargo, lo que más me preocupa es algo distinto: la llamada brecha entre la investigación y la práctica clínica, o el tiempo que tardan los tratamientos basados en la evidencia en llegar a todos los pacientes en la atención clínica habitual.
Me preocupa que dentro de diez años siga pidiendo que consideren el uso de agonistas del GLP-1 para el manejo del aumento de peso inducido por clozapina, sin que hayamos logrado establecerlos como estándar de atención con acceso garantizado para cualquier paciente que desee intentarlo.
Como campo, necesitamos encontrar la manera de diseminar los tratamientos basados en la evidencia de forma más temprana y efectiva. De lo contrario, nuestros pacientes seguirán acumulando desventajas en términos de mortalidad. Permítame concluir con este mensaje de defensa —si se quiere— de nuestros pacientes con enfermedad mental grave.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia
Prof Dan Siskind, PhD, Andrea Baker, MMHd Urska Arnautovska, PhD, Nicola Warren, PhD, Prof Anthony Russell, PhD, Veronica DeMonte, PhD, Sean Halstead, MD, Ravi Iyer, PhD, Nicole Korman, MBBS, Gemma McKeon, DPsych, Prof Sarah Medland, PhDh, Stephen Parker, PhD, Terry Stedman, MBBS, Mike Trott, PhD
Background
People with schizophrenia have a 16-20-year reduction in life expectancy, primarily due to cardiometabolic disease. Clozapine, the most efficacious antipsychotic for treatment-resistant schizophrenia, is associated with weight gain and metabolic dysfunction. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists, including semaglutide, contribute to substantial weight loss in the general population, but their effect and safety profile in people with schizophrenia remain unknown. We evaluated the efficacy and safety of semaglutide for weight reduction in individuals with schizophrenia who were prescribed clozapine.
Methods
COaST was an Australian randomised, placebo-controlled, multi-site trial, independent of pharmaceutical industry support, with methods informed by people with lived experience. Adults (aged 18-64 years) across six sites were randomly assigned (1:1) to once weekly subcutaneous semaglutide titrated to 2·0 mg or placebo for 36 weeks. Participants were included if they fulfilled criteria for schizophrenia or schizoaffective disorder, were prescribed clozapine for 18 weeks or more, had a BMI of at least 26 kg/m 2 , and had less than 5% bodyweight increase or loss in the previous 3 months. The primary outcome was percentage body weight change, analysed using a mixed model for repeated measures, at 36 weeks post-baseline assessment. All investigators and participants were masked to medication allocation. Secondary measures included clozapine and norclozapine concentrations and psychosis symptoms as measured by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). The protocol was prospectively registered with the Australia New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12621001539820; recruitment finished, pending follow-up assessments).
Findings
166 individuals were screened for eligibility, 135 were excluded, and the remaining 31 were randomly assigned to either the semaglutide group (n=15) or the control group (n=16). 21 males and ten females were included in the study, with a mean age of 38·9 years (range 21-58). All participants assigned to each group were included in the analysis of the primary outcome. 84% of participants were White, 7% were from the Indian Subcontinent, 3% were Asian (not including from the Indian Subcontinent), 3% were Australian Aboriginal or Torres Strait Islanders, and 3% were New Zealand Māori or Pacific Islanders. Recruitment commenced on Aug 30, 2022 and was suspended in June, 2024 before achieving the intended number of 80 participants due to non-availability of the investigational product. At week 36, semaglutide yielded a 13·88% (SE 0·90) body weight reduction compared with 0·42% (SE 0·93) for placebo (between-group difference: -13·46%; p<0·0001). No differences were observed in clozapine or norclozapine concentrations or PANSS scores. Semaglutide was well tolerated, with no serious adverse events that were deemed to be related to the treatment, and low rates of constipation.
Interpretation
Semaglutide led to significantly greater weight loss than placebo in this small trial without affecting psychotic symptoms or clozapine concentrations. Semaglutide appears to be safe and well tolerated in this population. These encouraging findings highlight the need for larger confirmatory trials.
Funding
National Health and Medical Research Council, Qld Advancing Clinical Research Fellowship, and Metro South Health Research Support Scheme Program.
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Referencia
Siskind, D.; Baker, A.; Arnautovska, U.; Warren, N.; Russell, A.; DeMonte, V. et al. (2025). Efficacy and safety of semaglutide versus placebo for people with schizophrenia on clozapine with obesity (COaST): a phase 2, multi-centre, participant and investigator- blinded, randomised controlled trial in Australia. The Lancet Psychiatry; 12(7):493-503.
