01. ¿Es el ondansetrón eficaz para los síntomas negativos en la esquizofrenia?

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Eficacia y seguridad del ondansetrón para los síntomas negativos

En este Quick Take, analizo una revisión sistemática y metaanálisis que plantea una pregunta de relevancia práctica: ¿puedo añadir algún tratamiento para mi paciente con esquizofrenia que presenta síntomas residuales, específicamente síntomas negativos? Más concretamente, ¿qué hay de añadir ondansetrón en estos pacientes?

Este artículo, elaborado por colegas de Egipto, fue publicado recientemente en General Hospital Psychiatry. El tema resulta de interés, dado que probablemente usted conoce el ondansetrón como antiemético, no como tratamiento para la esquizofrenia.

Los síntomas negativos requieren nuevas opciones terapéuticas

El fundamento es el siguiente: los síntomas negativos residuales son frecuentes en la esquizofrenia y constituyen una causa importante de discapacidad. La falta de motivación o anhedonia —que también puede denominarse apatía— dificulta enormemente el funcionamiento en cualquier ámbito de la vida. Los familiares pueden interpretarlo como pereza, pero en realidad se trata de síntomas negativos.

Desafortunadamente, los antipsicóticos son en términos generales ineficaces para los síntomas negativos. El bloqueo dopaminérgico excesivo que suele producirse con los antipsicóticos puede incluso agravar dichos síntomas. Por ello, necesitamos urgentemente alternativas terapéuticas para nuestros pacientes con síntomas negativos; posiblemente, opciones que no reduzcan el tono dopaminérgico en las regiones cerebrales vinculadas a los sistemas de motivación.

El ondansetrón bloquea los receptores 5-HT3

Aquí es donde entra en juego el ondansetrón. Si está pensando que el ondansetrón es un fármaco utilizado para las náuseas y los vómitos en el contexto del tratamiento oncológico —como la quimioterapia o la radioterapia—, tiene razón.

Pero precisamente eso es lo que hace al ondansetrón interesante en Psiquiatría. El ondansetrón bloquea los receptores serotoninérgicos 5-HT3, ampliamente distribuidos en el encéfalo y la periferia. Un antidepresivo con antagonismo 5-HT3, la mirtazapina, ha demostrado cierto beneficio sobre los síntomas negativos. Los SSRI también han mostrado algún beneficio sobre los síntomas negativos en algunos estudios.

No obstante, el mecanismo exacto por el cual el ondansetrón podría mejorar los síntomas negativos sigue siendo especulativo, y prefiero no extenderme en hipótesis. Centrémonos en los datos empíricos disponibles sobre el ondansetrón y en el propio estudio.

El metaanálisis agrupó ocho ensayos

Los autores realizaron búsquedas en diversas bases de datos electrónicas para identificar ensayos clínicos aleatorizados en los que se empleara ondansetrón en pacientes con esquizofrenia y en los que los síntomas se evaluaran mediante una escala estandarizada de psicopatología: la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS, por sus siglas en inglés). Seleccionaron la subescala de síntomas negativos de la PANSS como medida de resultado primaria.

Identificaron ocho estudios elegibles para su metaanálisis, con un tamaño muestral combinado de 533 sujetos. La mayoría de los estudios, aunque no todos, eran de diseño add-on, en los que el ondansetrón se añadía a un régimen antipsicótico estable; y prácticamente todos eran de duración relativamente corta, de 12 semanas.

Mejoría de los síntomas negativos, pero no de los positivos

Los autores hallaron un beneficio estadísticamente significativo para los síntomas negativos, pero no para los positivos. El tamaño del efecto reportado fue una diferencia de medias agrupada de 2,96, y argumentaron que esto podría ser clínicamente relevante dada su magnitud.

Habría sido útil que los autores proporcionaran una d de Cohen, o mejor aún, un número necesario a tratar (NNT), para poder evaluar con mayor rigor esa afirmación de que existe un beneficio no solo estadístico sino también clínico, y para resumir la magnitud global del hallazgo en términos más accesibles.

Efectos adversos y limitaciones

En cuanto a los efectos adversos, solo el estreñimiento resultó estadísticamente significativo. Otro hallazgo relevante, aunque quizás no sorprendente, fue la heterogeneidad entre los ensayos incluidos, que se debe en parte a que fueron realizados en distintos países de todo el mundo. Por ello, este metaanálisis debe interpretarse con cautela, ya que es posible que se estén combinando ensayos que no deberían combinarse. Sin embargo, es lo que tenemos disponible.

¿A qué conclusión nos lleva todo esto? Sospecho que pocos de nosotros recurriremos de forma rutinaria al ondansetrón como tratamiento complementario al régimen antipsicótico. Existen, después de todo, ciertos riesgos, como la prolongación del intervalo QTc, especialmente a dosis más altas.

También está la cuestión de si puede causar o al menos contribuir al síndrome serotoninérgico. Considero que esta preocupación puede no ser relevante en la práctica clínica, pero aparece en la literatura y en fuentes de internet. Aun así, el metaanálisis sugiere que algunos pacientes podrían beneficiarse.

Las náuseas inducidas por agonistas de GLP-1 podrían beneficiarse

Permítanme añadir un comentario adicional. Existe otra razón por la que consideré oportuno revisar un artículo sobre ondansetrón en este momento.

A medida que un número creciente de pacientes psiquiátricos recibe tratamiento con agonistas de GLP-1 para contrarrestar el aumento de peso asociado a los antipsicóticos, es posible que nos encontremos con pacientes que toleran mal estos fármacos debido a náuseas y vómitos, un problema frecuente con los agonistas de GLP-1, especialmente al inicio del tratamiento. Sé que nuestros colegas de Atención Primaria y Gastroenterología utilizan el ondansetrón en indicación fuera de ficha técnica para manejar estos efectos adversos.

En este contexto, el ondansetrón podría no solo resultar seguro como tratamiento complementario para las náuseas y vómitos inducidos por los agonistas de GLP-1, sino también aportar al paciente un beneficio adicional en forma de mejoría de los síntomas negativos.

Conclusión: considerar el ondansetrón cuando las opciones son limitadas

Si se han agotado las opciones terapéuticas para los síntomas negativos de la esquizofrenia, vale la pena considerar el antiemético ondansetrón.

Si decide probarlo, la dosis empleada en los ensayos de terapia add-on fue de entre 4 mg y 8 mg de ondansetrón. Se trataría de un uso fuera de ficha técnica, lo que conlleva las advertencias habituales y la necesidad de una adecuada discusión y documentación del balance riesgo-beneficio.

Conviene también ser realistas y no esperar resultados extraordinarios. En mi opinión, el tamaño del efecto del ondansetrón sobre los síntomas negativos será pequeño, y sospecho que en la mayoría de los pacientes probablemente no se apreciará una diferencia clínica significativa. Por ello, es importante estar dispuesto a suspenderlo si no se observa un beneficio claro.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials

Omar Kassar, Omar Shaheen a, Abdullah Selim, Mahmoud Soliman , Lamees Taman, Ahmed Elshahat, Moaz Elsayed Abouelmagd

Purpose

It has been shown that 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptors are involved in the pathogenesis of schizophrenia. This systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials (RCTs) evaluates the efficacy and safety of ondansetron, a potent 5-HT3 receptor antagonist, as adjunctive treatment for the management of schizophrenia, especially the negative symptoms.

Methods

A comprehensive search of electronic databases, including PubMed, Scopus, Cochrane, and Web of Science, was performed in October 2024. We included only randomized controlled trials (RCTs), and their data were extracted and analyzed using RevMan 5.4 software. The primary outcome was the PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) negative subscale.

Results

Eight RCTs involving 533 patients were included in the study. Ondansetron showed a statistically significant improvement in PANSS negative subscale at 12 weeks [pooled as mean difference, MD = -2.96, 95 % CI [-4.69, -1.24], P-value = 0.00007] and in general psychopathology scale [MD = -2.71, 95 % CI [-3.52, -1.90] compared to placebo. However, ondansetron and placebo did not differ in reduction of PANSS positive subscale [MD = 0.1, 95 % CI [-1.19, 1.38], P-value = 0.88], and depression scale. Ondansetron showed no significant difference regarding tardive dyskinesia between the two groups. However, constipation was significant in the ondansetron group over placebo.

Conclusion

The study findings provide valuable insights into the efficacy of ondansetron, a serotonin receptor antagonist, in managing schizophrenia, particularly negative symptoms. However, the limitations of the study highlight the need for caution in interpreting these results. Further high-quality trials are required to confirm our findings and explore the long-term impact of ondansetron in the treatment of schizophrenia.

Referencia

Kassar, O.; Shaheen, O.; Selim, A.; Soliman, M.; Taman, L.; Elshahat, A. et al. (2025). Efficacy and safety of ondansetron in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. General Hospital Psychiatry; 96:37-46.