03. ¿Podemos predecir quién responde a los estabilizadores del ánimo?

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Predicción de los resultados del tratamiento en el trastorno bipolar

Todos sabemos que, para nuestros pacientes con trastorno bipolar, encontrar el medicamento adecuado puede sentirse como navegar por un laberinto. A menudo implica meses o incluso años de ensayo y error con tratamientos que sencillamente no les funcionan. Pero ¿qué ocurriría si pudiéramos aportar mayor precisión a ese proceso, ayudando a nuestros pacientes a alcanzar la estabilidad con mayor rapidez?

Eso es precisamente lo que ha explorado una revisión reciente en Biological Psychiatry por Scott y colaboradores. Ofrece orientaciones verdaderamente reveladoras para nuestra práctica clínica. Por ello, hoy quiero analizar este artículo y abordar el desafío que pesa sobre todos los que tratamos pacientes con trastornos de salud mental: predecir qué tratamientos conducirán al éxito en el trastorno bipolar.

Eficacia limitada: los tratamientos actuales solo benefician a un tercio de los pacientes

Sabemos que un tratamiento eficaz a largo plazo puede estabilizar los síntomas del trastorno bipolar y ayudar a los pacientes a recuperar su vida. Sin embargo, aquí radica el problema que quiero subrayar. Contamos con nueve tratamientos de primera línea y siete de segunda línea según las Guías CANMAT canadienses para el Trastorno Bipolar, y sin embargo ninguno resulta útil en más de un tercio de todos los casos.

Esto nos deja sujetos a un proceso de ensayo y error. Imaginemos esto: un paciente inicia un medicamento y puede llevar meses evaluar su beneficio debido al curso variable de la enfermedad, incluso con remisiones espontáneas. Más de dos tercios de nuestros pacientes podrían estar recibiendo tratamientos ineficaces durante períodos prolongados, lo que conlleva fases extensas de enfermedad insuficientemente estabilizada y una exposición innecesaria a efectos adversos.

Esta revisión pone de manifiesto la necesidad urgente de un método fiable para identificar a los posibles no respondedores. El artículo se centra principalmente en el litio, que ha sido el fármaco más estudiado, y en menor medida en anticonvulsivantes como el valproato y la lamotrigina, así como en los antipsicóticos. Cuando hablamos de respuesta en el tratamiento a largo plazo, no se trata únicamente de cambios agudos en los síntomas, sino a menudo de la reducción global de la morbilidad de la enfermedad a lo largo del tiempo, evaluada mediante parámetros como la frecuencia de recurrencias, las hospitalizaciones o las escalas de funcionamiento global.

Predictores clínicos de la respuesta al litio

Profundicemos en algunas perlas clínicas de esta revisión. En primer lugar, ¿quién tiene más probabilidades de responder bien al litio? Los resultados más prometedores muestran que ciertas características clínicas se asocian fuertemente con una buena respuesta al litio:

• Curso episódico de la enfermedad
• Ausencia de ciclado rápido (≥4 episodios/año)
• Edad de inicio tardía
• Ausencia de síntomas psicóticos
• Episodio de inicio hipomaníaco o maníaco
• Bajas tasas de comorbilidades (p. ej., trastorno por uso de sustancias, TOC, TDAH)
• Los antecedentes familiares de trastorno bipolar y, en particular, los antecedentes familiares de buena respuesta al litio, sugieren un componente familiar, potencialmente genético, en la capacidad de respuesta al litio.

La lamotrigina y los antipsicóticos presentan perfiles diferentes

En cuanto a la lamotrigina, la respuesta tiende a ser mejor en pacientes con:

• Polaridad predominantemente depresiva (2/3 o más del tiempo de episodio de naturaleza depresiva)
• Mayor número de episodios a lo largo de la vida Para los antipsicóticos atípicos, existe cierta evidencia de mejor respuesta en pacientes:
• Sin antecedentes de ciclado rápido
• Con síntomas maníacos más graves a corto plazo

Los marcadores genéticos y biológicos son prometedores

Más allá de las observaciones clínicas, este artículo profundiza en los marcadores biológicos. Imaginemos poder medir algo en un laboratorio y saber antes del tratamiento si un paciente va a responder. La genética es un campo en rápida evolución.

Si bien los estudios genéticos iniciales arrojaron resultados dispares, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han identificado asociaciones significativas. Un hallazgo crucial es la asociación de la falta de respuesta al litio con puntuaciones más altas de riesgo poligénico para esquizofrenia y depresión mayor. Aunque estos hallazgos genéticos por sí solos explican solo una pequeña fracción de la variabilidad en los resultados del tratamiento, su precisión predictiva mejora sustancialmente cuando se combinan con variables clínicas. Esto pone de manifiesto el poder de integrar distintos tipos de datos.

Los hallazgos a nivel celular revelan respuestas específicas a los medicamentos

A nivel celular, existe una literatura emergente verdaderamente apasionante. Estudios realizados con neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con trastorno bipolar han identificado una hiperexcitabilidad neuronal. Lo más destacable es que:

• Esta hiperexcitabilidad se revirtió de forma selectiva con litio únicamente en células de pacientes que respondieron bien al fármaco en la vida real
• En células de pacientes no respondedores al litio, la hiperexcitabilidad fue revertida por anticonvulsivantes como la lamotrigina y el valproato, pero no por el litio Esto sugiere una distinción biológica entre respondedores y no respondedores, y ofrece una posible vía futura hacia la medicina de precisión: adecuar la biología del paciente al medicamento correcto.

Limitaciones y desafíos

Heterogeneidad

Los autores son muy transparentes respecto a las limitaciones actuales y los retos que se avecinan. Uno de los mayores obstáculos es la considerable variabilidad dentro del propio trastorno bipolar y entre distintas poblaciones de pacientes.

Los modelos de aprendizaje automático, a pesar de su potencial, frecuentemente muestran un rendimiento predictivo deficiente cuando se aplican a datos de centros clínicos distintos a aquellos en los que fueron entrenados. Esto sugiere que los predictores clínicos podrían variar en función de factores geográficos, culturales o ambientales, lo que dificulta la creación de modelos universalmente generalizables. La causa de la variabilidad específica entre centros sigue siendo en gran medida desconocida.

Correlatos frente a predictores

Gran parte de los datos existentes provienen de observaciones no controladas, no de ensayos clínicos aleatorizados. Esto significa que las características asociadas con la respuesta al tratamiento deben interpretarse frecuentemente como correlatos más que como predictores definitivos.

¿Estamos verdaderamente prediciendo el efecto de un fármaco específico o simplemente identificando pacientes con un curso de enfermedad generalmente más benigno que podría responder bien a cualquier estabilizador del ánimo? Aunque los estudios con iPSC apuntan hacia una especificidad para el litio, esta pregunta sigue siendo fundamental para nuestra práctica clínica.

Necesidad de modelos para medicamentos específicos

Otro aspecto relevante son los modelos específicos por medicamento. Necesitamos urgentemente modelos capaces de distinguir entre los predictores de respuesta a un agente concreto como el litio y los predictores de un buen pronóstico general. Sin esto, corremos el riesgo de prescribir litio en exceso a pacientes que podrían responder igual de bien a otros tratamientos, quizás con menos efectos adversos.

También corremos el riesgo de infrautilizar el litio en aquellos pacientes que serían excelentes respondedores.

Predecir los efectos adversos sigue siendo fundamental

Un último aspecto es la predicción de los daños. El artículo señala acertadamente que la eficacia no es el único determinante en la toma de decisiones de precisión. También necesitamos predecir el riesgo asociado a las distintas opciones terapéuticas.

Por ejemplo, aunque el litio es altamente eficaz, las preocupaciones sobre el deterioro renal —que puede afectar en algún grado a un tercio de los pacientes tratados durante más de 10 años con litio, aunque el deterioro renal grave es similar al observado con otras opciones terapéuticas— o las preocupaciones sobre el temblor podrían llevar a un paciente a preferir un anticonvulsivante o un antipsicótico atípico. A la inversa, un paciente podría optar por el litio para evitar parte del aumento de peso asociado al valproato o a los antipsicóticos atípicos.

Carecemos de datos integrales del mundo real sobre efectos adversos para desarrollar modelos robustos que permitan predecir los riesgos individuales de cada paciente.

El camino a seguir: medicina de precisión en el trastorno bipolar

En resumen, el camino hacia la medicina de precisión en el trastorno bipolar es prometedor. Estamos superando el modelo de ensayo y error gracias a los avances en características clínicas, genética e incluso biología celular. Persisten desafíos significativos, en particular en lo que respecta a abordar la heterogeneidad de la enfermedad y desarrollar modelos generalizables y específicos por medicamento que también incorporen los riesgos.

Esta revisión subraya que nos encontramos en el camino hacia la toma de decisiones terapéuticas más informadas e individualizadas para nuestros pacientes. Destaca algunas características relacionadas con la presentación clínica de la enfermedad y los antecedentes familiares del paciente que podemos utilizar hoy en la práctica clínica para orientar nuestras elecciones terapéuticas y potencialmente mejorar la probabilidad de una buena respuesta a largo plazo.

Abstract

Resumen del artículo original, reproducido en inglés.

Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?

Katie Scott, Anouar Khayachi, Martin Alda, Abraham Nunes

Long-term pharmacological treatment is the cornerstone of the management of bipolar disorder (BD). Clinicians typically select mood-stabilizing medications from among several options through trial and error. This process could be optimized by using robust predictors of treatment response. We review clinical features and biological markers studied in relation to outcome of long-term treatment of BD. To date, the literature focuses mostly on lithium and to a lesser extent on the anticonvulsants valproate and lamotrigine. The most promising results show association of lithium response with certain clinical features (episodic clinical course and absence of rapid cycling, low rates of comorbid conditions, family history of BD and lithium response) as well as low polygenic risk for schizophrenia and major depression. The clinical application of these findings remains limited, however, due to heterogeneity of the illness as well as unanswered questions about specificity of the effects of different medications.

Referencia

Scott, K.; Khayachi, A.; Alda, M. & Nunes, A. (2025). Prediction of Treatment Outcome in Bipolar Disorder: When Can We Expect Clinical Relevance?. Biological Psychiatry; 98(4):285-292.