01. Introducción a las interacciones farmacodinámicas

Hola, me llamo Paul Zarkowski y les hablaré sobre las interacciones farmacodinámicas. Son aquellas en las que la función de un fármaco interfiere con la función de otro.

Al final de esta lección, sabrán diez tipos de interacciones farmacodinámicas que limitan la eficacia. Después, podrán aplicar estos conceptos a cientos de otras interacciones similares. Por último, al evaluar a sus pacientes podrán analizar los tratamientos existentes y detectar interacciones farmacodinámicas que lleven a resultados menos efectivos.

Uno de los principales motivos por los que dicto esta lección es porque en cierto momento, a principios de este siglo, la polifarmacia se volvió la norma. En 1996-1997, en una muestra grande de la encuesta del National Ambulatory Medical Care, se encontró que solo el 42 % de los pacientes ambulatorios tomaban dos o más fármacos. Para 2005-2006, cuando repitieron la encuesta, encontraron que el 60 % tomaban dos o más fármacos. Durante ese mismo periodo, los pacientes que tomaban tres o más fármacos aumentaron de 17% a 33 %.

Esto es muy importante, porque mientras más fármacos toma un paciente, mayores son las probabilidades de que exista una interacción farmacológica. Además, en este estudio, se encontró que estos fármacos tienden a agruparse. Por ejemplo, si una persona tenía depresión, tomaba dos o más antidepresivos. Si esquizofrenia, tomaban dos o más antipsicóticos. Si tenían un trastorno de ansiedad, tomaban dos o más sedantes-hipnóticos.

El problema es que estas combinaciones no han sido probadas. No hay estudios aleatorizados, controlados con placebo o doble ciego (o son muy pocos) que demuestren que estos fármacos funcionan bien combinados. Existen numerosos estudios que demuestran que funcionan como monoterapia, pero hay muy pocos estudios que demuestren que funcionan en combinación con otros. Y por eso, tenemos beneficios inciertos para nuestros pacientes.

Yo lo comparo con mezclar pinturas. En el jardín de infantes, aprendemos que si mezclamos amarillo y azul obtenemos un verde. Si mezclamos amarillo y rojo, obtenemos un naranja. Pero si seguimos mezclando estas pinturas al final obtenemos un gris, un color marrón u otro color menos atractivo. Esto mismo ocurre con nuestros fármacos psiquiátricos porque solo tenemos unos cuantos neurotransmisores para manipular, la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Entonces como con las pinturas, si tenemos varios fármacos manipulando el mismo neurotransmisor, tendremos una limitada paleta de colores y una limitada respuesta en nuestros pacientes.

Así como existen muy pocos estudios que demuestren eficacia de las combinaciones, también ocurre lo contrario. Hay muy pocos estudios que demuestren que no hay eficacia de las combinaciones, probablemente porque los investigadores no realizan estudios en los que interactúen dos fármacos que se limiten entre sí. Por lo tanto, lo que me queda por describir en mi charla son tres tipos de evidencia.

El primer tipo de evidencia es en el que las indicaciones y efectos secundarios son opuestos. Por ejemplo, un sedante relaja, pero no permite que la persona esté muy alerta. Entonces si se mezcla un sedante con un estimulante, hace que una persona esté alerta pero no muy relajada. Ese es un ejemplo de indicaciones y efectos secundarios opuestos.En el siguiente nivel de evidencia, sabemos que si dos fármacos interactúan con el mismo receptor pero tienen efectos opuestos sobre este, la eficacia será limitada.La tercera y última evidencia es cuando se hacen estudios. Se podrían realizar en humanos, pero lo más frecuente es que sean en animales. Esto creo que se debe a que si le preguntas a un comité de investigación si puedes hacer un estudio en el que le vas a dar a un paciente un antagonista y agonista, es probable que objeten que primero es necesario que demuestres que habrá algún beneficio para los pacientes. Y si esto no se puede demostrar, entonces muy difícilmente tendrás la aprobación del comité de investigación para realizar el estudio en sujetos humanos. Así que los estudios en humanos son realmente muy escasos.Lo que hice para armar esta charla y describir los diez tipos de interacciones fue revisar toda la evidencia y literatura médica para cada tipo. Si encontraba algún estudio en seres humanos que señalaba algún beneficio clínico, excluía esa combinación de mi lista.

Me gustaría mostrarles la combinación de pramipexol con un antipsicótico. Esta combinación cumple con mis dos primeros criterios. En primer lugar, el pramipexol causa psicosis en pacientes con síndrome de piernas inquietas. Y los antipsicóticos tienden a hacer lo opuesto, pues tratan la psicosis, pero tienden a causar síntomas extrapiramidales. Por lo tanto, la indicación y el perfil de efectos secundarios son opuestos.

El siguiente criterio es el de un antagonismo en el receptor principal de acción. El pramipexol es un agonista de la dopamina y tiene una alta afinidad por el receptor D2. Los receptores D2 son cruciales para la eficacia antipsicótica. En el caso del pramipexol, tiene una afinidad levemente superior en el receptor D3 y ese fue el mecanismo de acción propuesto en el siguiente estudio, el cual mostró que podría haber beneficios con esta combinación en pacientes con esquizofrenia. Por este motivo, excluí esta combinación a pesar de que cumplía mis dos primeros criterios.

Existe un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que respalda esta combinación. Les dejaré decidir si consideran que esta evidencia apoya el uso de esta combinación o no. Se trata de un estudio aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas en 24 sujetos. Se incluyeron sujetos que habían estado estables con su tratamiento antipsicótico durante al menos cuatro semanas y sin cambios de dosis. Luego, se les agregó pramipexol o placebo y se les aumentaron las dosis (pramipexol dosis máxima de 4,25 mg).En el grupo experimental de pramipexol con antipsicótico, encontraron que el 82 % completó el estudio. Un sujeto abandonó por incremento en su desorganización y tres tuvieron un empeoramiento de sus alucinaciones con el aumento de dosis, por lo cual no pudieron llegar a la dosis máxima de pramipexol. Lo que más me preocupa es que solo el 62 % de quienes recibieron placebo terminaron el estudio, y los demás lo abandonaron. Cuando finalmente calcularon los resultados, encontraron que el grupo experimental tuvo una disminución en la puntuación de PANSS de 9,5 en los síntomas positivos. Pero el grupo placebo tuvo un aumento en la puntuación de PANSS de 20,9. Se suponía que inicialmente todos los pacientes estaban estables. Los resultados fueron estadísticamente significativos, con una cifra del 0,006.Sin embargo, me preocupa lo que sucedió con el grupo placebo, ya que el motivo por el que hubo significancia estadística no fue que el grupo experimental fuera superior, sino que el grupo placebo se deshizo.

Con esta combinación, añadir pramipexol a un paciente que ya tiene un tratamiento estable con antipsicótico, me preocuparía que se descompensara y sus síntomas empeoraran. En este estudio, esto ocurrió más en el grupo placebo. No obstante, es evidencia de que el grupo experimental tuvo un mejor resultado que el grupo placebo, pero con la duda sobre su aplicabilidad, ya que la mayoría de nosotros no estamos esperando que nuestros pacientes estables se descompensen.

Los puntos clave de esta sección son que los tratamientos multifarmacológicos se volvieron la norma en algún momento a principios de este siglo. Esto es preocupante por el hecho de que no se han probado. Y la mayoría de las combinaciones no se han probado por varias razones.

Las combinaciones más preocupantes son las de fármacos en las que se podría sospechar una interacción que limite la eficacia. Para fines de esta lección, las combinaciones que tienen interacciones farmacodinámicas son aquellas que tienen acción antagonista en el receptor principal de acción o aquellas que tienen indicaciones y efectos secundarios opuestos.