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SSRI y anticoagulantes: mayor riesgo de hemorragia
Entre los efectos adversos graves de los SSRI se encuentra un mayor riesgo de hemorragia mayor, incluidas la hemorragia gastrointestinal y la hemorragia intracraneal. Cuando los SSRI se utilizan en monoterapia y en ausencia de otros factores de riesgo, el riesgo absoluto es relativamente bajo.
Sin embargo, ¿qué ocurre cuando el paciente también está tomando un anticoagulante oral —como warfarina o uno de los anticoagulantes orales directos (DOACs) más recientes, como apixabán o rivaroxabán—? Un nuevo metaanálisis ha reunido los datos disponibles para responder precisamente a esta pregunta: ¿cuánto riesgo añadimos al combinar SSRI con anticoagulantes?
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El metaanálisis revela un riesgo significativo
Los autores realizaron una búsqueda de ensayos clínicos y estudios observacionales que evaluaran el riesgo de hemorragia mayor con el uso concomitante de SSRI y anticoagulantes orales. Definieron hemorragia mayor como:
- Hemorragia que requiera hospitalización
- Hemorragia que requiera transfusión
- Descenso de la hemoglobina de al menos 2 g/dL
Aunque no se identificaron ensayos aleatorizados, los investigadores localizaron 14 estudios observacionales:
- 7 estudios de cohortes
- 7 estudios de casos y controles anidados
Tras descartar 6 estudios cuyos desenlaces no podían combinarse, quedaron 8 estudios para incluir en el metaanálisis, con un total de 98.000 pacientes.
El estudio reportó una hazard ratio aumentada de 1,35 para hemorragia mayor al añadir un SSRI al tratamiento anticoagulante oral. Este riesgo elevado fue significativo, con un intervalo de confianza de 1,14 a 1,58.
El riesgo hemorrágico basal en perspectiva
Para contextualizar estos resultados, conviene considerar el riesgo basal en pacientes tratados únicamente con warfarina:
- Incidencia anual de hemorragia mayor: 2-5%
- Incidencia anual de hemorragia fatal: 0,5-1%
Varios factores contribuyen a esta variabilidad, entre ellos:
- Edad avanzada
- Sexo femenino
- Control anticoagulante deficiente
- Antecedentes de hemorragia
- Enfermedad hepática o renal
- Medicación concomitante
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Los anticoagulantes orales directos muestran un riesgo más elevado
La warfarina ha sido sustituida en gran medida por los anticoagulantes orales directos para las indicaciones más frecuentes, como la fibrilación auricular no valvular y el tromboembolismo venoso, ofreciendo una eficacia similar o superior sin necesidad de monitorización rutinaria de la coagulación. Estos fármacos actúan de forma directa: apixabán, edoxabán y rivaroxabán inhiben directamente el factor de coagulación Xa, mientras que dabigatrán inhibe directamente la trombina. El riesgo de hemorragia mayor es significativamente inferior con apixabán, edoxabán y dabigatrán a dosis bajas en comparación con warfarina, sin diferencias significativas con dabigatrán a dosis altas o con rivaroxabán.
Dado que los anticoagulantes orales directos se han convertido en la opción preferente para las indicaciones más habituales, los autores incorporaron un análisis secundario específico para determinar el riesgo de hemorragia mayor en pacientes que combinaban SSRI con anticoagulantes orales directos. A partir de 4 estudios, la hazard ratio combinada de hemorragia mayor se elevó a 1,47, con un intervalo de confianza algo más amplio, aunque igualmente significativo: 1,03 a 2,10.
Limitaciones del estudio: la edad y el sexo influyen notablemente en el riesgo
Los autores señalan que una de las limitaciones de los estudios incluidos en el metaanálisis es que la mayoría no realizó estratificación por edad. En el único estudio que sí lo hizo, se reportaron los siguientes resultados:
- Pacientes de 75 años o más: riesgo significativamente elevado (HR 1,95)
- Pacientes menores de 75 años: sin aumento significativo del riesgo
- Mujeres: riesgo significativamente elevado (HR 2,06)
- Hombres: aumento no significativo (HR 1,45)
Además, al tratarse los 8 estudios incluidos de estudios observacionales, existe un riesgo de sesgo por factores de confusión residuales. Los autores intentaron abordar este riesgo evaluando la adecuación de los controles en cada estudio, así como otras fuentes de sesgo. Se excluyeron cuatro estudios con riesgo de sesgo grave y se realizó un análisis secundario cuyos resultados, según los autores, fueron consistentes con el análisis principal.
Resulta muy difícil anticipar todos los posibles factores de confusión en un estudio observacional, ya que podrían existir factores clínicos no previstos que incrementen el riesgo de hemorragia mayor en pacientes con indicación de antidepresivo.
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Mecanismo del aumento del riesgo hemorrágico
En mi opinión, la evidencia más sólida para descartar un sesgo de indicación como factor de confusión es el estudio que estratificó por tipo de antidepresivo. En él se observó que el riesgo de hemorragia mayor solo se incrementaba de forma significativa cuando se añadían SSRI al tratamiento anticoagulante oral, pero no con antidepresivos tricíclicos, con los que el riesgo se reducía de manera nominal. Aunque podría persistir algún factor de confusión en las variables clínicas que influyen en la decisión de prescribir un antidepresivo tricíclico frente a un SSRI, es posible que la diferencia en el riesgo de hemorragia mayor se deba a una diferencia en el mecanismo de acción.
Al inhibir específicamente la recaptación de serotonina, los SSRI depletan entre el 80% y el 90% de la serotonina en las plaquetas circulantes. Este déficit se hace patente durante la activación plaquetaria, con menor liberación de serotonina, menor agregación plaquetaria y un tiempo de hemorragia prolongado. Los fármacos antiagregantes plaquetarios son un factor de riesgo conocido para la hemorragia mayor en pacientes que reciben anticoagulación. Dado que el riesgo de hemorragia grave es el principal efecto adverso a considerar en la prescripción de anticoagulantes, un incremento adicional del 35% al 47% con la adición de un SSRI resulta de especial relevancia clínica.
Implicaciones clínicas y recomendaciones
¿Qué hacemos con esta información? Los autores no proponen suspender la prescripción de antidepresivos en pacientes anticoagulados. Sin embargo, es necesario actuar con cautela, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo hemorrágico:
- Edad avanzada
- Enfermedad hepática o renal
- Antecedente de hemorragia mayor
En estos casos, conviene considerar el uso de antidepresivos con menor afinidad por el transportador de serotonina. Mantenerse actualizado y valorar cuidadosamente el balance riesgo-beneficio nos permitirá ofrecer la mejor atención posible a los pacientes que requieren tanto antidepresivos como anticoagulación.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis
Alvi A. Rahman , Na He , Soham Rej , Robert W. Platt , Christel Renoux
Background
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), the most prescribed antidepressants, are associated with a modestly increased risk of major bleeding. However, in patients treated with both SSRIs and oral anticoagulants (OACs), the risk of major bleeding may be substantial.
Objective
To assess the risk of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Methods
We searched MEDLINE, Embase, PsycINFO, and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (from inception to December 1, 2021) for clinical trials and observational studies assessing the association between concomitant use of SSRIs and OACs and the risk of major bleeding. Given sufficient homogeneity of studies, we conducted a random-effects meta-analysis to estimate a pooled hazard ratio (HR) of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs, compared with OAC use alone.
Results
The review comprised 14 studies, including 7 cohort and 7 nested case-control studies. Following assessment of clinical and methodological heterogeneity, eight studies with a total of 98,070 patients were eligible for the meta-analysis. The pooled HR of major bleeding associated with concomitant use of SSRIs and OACs was 1.35 (95% confidence interval [CI]: 1.14-1.58). In secondary analyses, the pooled HR for concomitant use of SSRIs and direct OACs was 1.47 (95% CI: 1.03-2.10).
Conclusion
Concomitant use of SSRIs and OACs was associated with an increased risk of major bleeding. Overall, our findings suggest that physicians may need to tailor treatment according to individual patient risk factors for bleeding when prescribing SSRIs to patients using OACs.
Referencia
Rahman, A.; He, N.; Rej, S.; Platt, R. & Renoux, C. (2022). Concomitant Use of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Oral Anticoagulants and Risk of Major Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis. Thromb Haemost 2023; 123(01): 054-063; 123(01):054-063.
