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Potencial de Abuso en la Práctica Clínica Real de los Medicamentos para el Insomnio
El insomnio es una de las consultas médicas más frecuentes. Los tratamientos de primera línea recomendados son de naturaleza psicosocial: mejora de la higiene del sueño y terapia cognitivo-conductual. Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento psicosocial, se dispone de varios tipos de medicamentos aprobados por la FDA. Además, algunos fármacos no aprobados por la FDA para el insomnio se utilizan con frecuencia de forma extraoficial (off-label).
Una consideración fundamental para el médico prescriptor es el potencial de abuso del medicamento. Esto cobra especial relevancia en fármacos de uso crónico, como suele ocurrir con los medicamentos para el insomnio. Una referencia principal para evaluar el potencial de abuso es la clasificación del medicamento según la Ley de Sustancias Controladas, conocida como CSA. Las categorías (schedules) van del 1 al 5; a mayor número de categoría, menor potencial de abuso.
Sin embargo, este sistema de clasificación se basa en ocasiones en evidencia limitada o inexistente, especialmente para medicamentos que recibieron aprobación de la FDA antes de 2010. Fue ese año cuando la FDA exigió por primera vez la realización de pruebas explícitas de potencial de abuso en humanos para todos los nuevos medicamentos psicoactivos.
Datos de la práctica real a partir de los eventos adversos de la FDA
Para cubrir esta brecha de información, Saskin y colaboradores utilizaron evidencia del mundo real procedente de una revisión sistemática del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la FDA (FAERS). Emplearon la proporción de informes de casos adversos individuales de pacientes codificados como abuso, dependencia o abstinencia como medida del potencial de abuso de un medicamento. Esta proporción de casos se comparó entre seis tipos distintos de medicamentos utilizados para tratar el insomnio, independientemente de si contaban con aprobación de la FDA para esta indicación.
Se utilizaron dos técnicas estadísticas ampliamente empleadas —las razones de momios de notificación (reporting odds ratios) y las razones de notificación proporcional (proportional reporting ratios)— para evaluar si los distintos medicamentos diferían significativamente en la proporción de casos codificados como abuso, dependencia o abstinencia.
Las clasificaciones no coincidieron con las categorías de la CSA
El estudio encontró que la clasificación según la proporción de casos no siempre seguía la categorización de los medicamentos bajo la CSA.
- La mayor proporción de casos correspondió a las benzodiacepinas, siendo algo más elevada en las aprobadas para cualquier indicación que en las aprobadas específicamente para el insomnio. Cabe destacar que ambos tipos de benzodiacepinas están clasificados en el schedule 4, que indica bajo potencial de abuso aunque requiere control.
- La siguiente proporción más alta de casos correspondió a trazodona y doxepina. Ambos son antidepresivos no tricíclicos que no están clasificados en ninguna categoría de la CSA, es decir, no se les atribuye potencial de abuso.
- La siguiente proporción más alta de casos correspondió a los fármacos Z, como el zolpidem, los cuales también están clasificados en el schedule 4.
- La menor proporción de casos correspondió al ramelteon y a los antagonistas duales de los receptores de orexina, como el suvorexant, comúnmente conocidos como DORAs. Ninguno de estos medicamentos está clasificado bajo la CSA.
Limitaciones del estudio
Estos hallazgos pueden ser de utilidad para los clínicos, pero presentan varias limitaciones importantes que deben tenerse en cuenta.
En primer lugar, el FAERS se basa en la notificación espontánea por parte de médicos o pacientes. Por lo tanto, la prevalencia de casos con eventos adversos puede estar subestimada y puede fluctuar en función de la visibilidad mediática del medicamento.
En segundo lugar, los informes de casos no se evalúan en términos de causalidad. En el mejor de los casos, estos datos reflejan únicamente una asociación aparente entre el medicamento y el evento adverso.
En tercer lugar, los dos métodos estadísticos empleados están sujetos a diversos tipos de sesgo. No obstante, tengo mayor confianza en los hallazgos dado que ambos métodos estadísticos generaron el mismo patrón de resultados.
Conclusión para el clínico
La conclusión es que los médicos no deben basarse exclusivamente en la clasificación de la CSA para valorar el potencial de abuso de los medicamentos para el insomnio. Estos datos del mundo real sugieren que el ramelteon o los DORAs son la mejor opción cuando el potencial de abuso constituye una consideración clínica relevante. Esto será especialmente pertinente en pacientes con mayor riesgo de desarrollar un trastorno por uso de sustancias, como aquellos con antecedentes personales de dicho trastorno o quienes probablemente requieran tratamiento a largo plazo.
Lamentablemente, no existen comparaciones directas de eficacia entre ramelteon y DORAs. Las comparaciones indirectas en red sugieren que los DORAs son más eficaces que el ramelteon. Por este motivo, propongo los DORAs como medicamento de primera elección en pacientes con mayor riesgo de trastorno por uso de sustancias.
Para los pacientes en quienes los DORAs no sean una opción adecuada debido a su clasificación en el schedule 4, el costo o barreras de cobertura, propongo la doxepina. La doxepina es más eficaz que el ramelteon según las comparaciones indirectas en red. Al estar disponible en formulación genérica, la doxepina es considerablemente más económica que el ramelteon o los DORAs. En pacientes que evolucionan favorablemente con su medicamento actual para el insomnio, no recomendaría realizar un cambio de tratamiento.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database
Paul Saskin, William V. McCall, David N. Neubauer, Antonio Crucitti, Bradford Perry, Pierre Philippe Luyet, Riphed Jaziri & Cedric Vaillant
Background
Insomnia disorder is a chronic medical condition estimated to affect 12% of adults. The potential for abuse of hypnotics often contributes to physician reluctance to prescribe medications to treat insomnia as a chronic condition. This study examined the real-world abuse potential of approved and off-label medications used to treat insomnia, employing data from the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database.
Methods
Data from 1 January 2014 to 31 March 2024 were retrieved. Drugs of interest included Schedule IV drugs (benzodiazepines, Z-drugs, dual orexin receptor antagonists [DORAs]) and non-scheduled drugs (trazodone, doxepin, ramelteon). Relevant reported adverse events denoting drug abuse were identified if they contained an event with any preferred terms from the SMQ Drug abuse, dependence, and withdrawal (MedDRA v26.1), with cases of overdose due to suicide attempts excluded. The reporting odds ratios (ROR) and proportional reporting ratios (PRR) were used as disproportionality measures.
Results
Rates of adverse event cases of abuse, dependence, and withdrawal retrieved were highest for benzodiazepines approved for any indication, followed by benzodiazepines approved for insomnia, trazodone, doxepin, Z-drugs, ramelteon, and DORAs. DORAs were associated with a low ROR value relative to Z-drugs (ROR = 0.150; 95% CI [0.131, 0.171]) and to trazodone (ROR = 0.092; 95% CI [0.081, 0.105]). Similar results were obtained using the PRR. The DORA class had the lowest rates of adverse event denoting drug abuse, even lower than the unscheduled drugs ramelteon and doxepin, which are known not to be prone to abuse or dependence. Furthermore, the DORA class had significantly lower odds of reporting for adverse events denoting drug abuse when compared with zolpidem or the unscheduled medication trazodone.
Conclusion
This study identified significantly fewer reported cases of real-world abuse, misuse, overdose, and other safety risks for DORAs compared with the unscheduled drug trazodone and scheduled Z-drugs. This suggests that categorization of DORAs as Schedule IV drugs may overstate their abuse potential.
Referencia
Saskin, P.; McCall, W.; Neubauer, D.; Crucitti, A.; Perry, B.; Luyet, P. et al. (2026). Real-world data on the abuse potential of medications for the treatment of insomnia: a disproportionality analysis of the FAERS database. Frontiers in Pharmacology; 16.
