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Psicofármacos y riesgo de suicidio: más allá de la clozapina y el litio
Es una perla clínica que se repite con frecuencia que solo dos medicamentos, la clozapina y el litio, han demostrado reducir el riesgo de suicidio. Por «demostrado» se entiende que ambos cuentan con el respaldo del estándar de referencia de la evidencia: ensayos clínicos aleatorizados y, mejor aún, metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados. Un nuevo estudio publicado en eClinicalMedicine sugiere que incluso los ensayos aleatorizados tienen sus limitaciones, entre ellas que cada ensayo cuenta con criterios de exclusión.
En el contexto de evaluar la eficacia para reducir el riesgo de suicidio, la exclusión habitual de sujetos con riesgo elevado de suicidio resulta problemática. Los autores sugieren que los estudios observacionales podrían abordar este problema al incluir pacientes con todo el espectro de riesgo de conducta suicida.
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Un metaanálisis de estudios observacionales
Los autores realizaron una búsqueda estructurada de estudios de cohortes prospectivos y retrospectivos, estudios de casos y controles, y estudios cruzados que investigaran el efecto de la medicación psiquiátrica sobre la incidencia de intentos de suicidio, incluyendo las autolesiones, y la muerte por suicidio. Cada estudio debía incluir clasificaciones diagnósticas. Se excluyeron los estudios realizados únicamente en un solo grupo de edad, como los niños, o en poblaciones seleccionadas, como los pacientes hospitalizados.
También se excluyeron los diagnósticos que no contaban con al menos dos estudios por cada medicamento o clase. Se realizó un metaanálisis de efectos aleatorios para calcular el OR (odds ratio) de los intentos de suicidio y las muertes por suicidio para cada diagnóstico, en presencia frente a ausencia de cada medicamento o clase. En total, se incluyeron 48 estudios, con 406 comparaciones de medicación frente a ausencia de medicación en 6,5 millones de personas.
Antipsicóticos atípicos protectores, típicos perjudiciales en la esquizofrenia
La muestra más numerosa correspondió a los trastornos del espectro de la esquizofrenia e incluyó 19 estudios de 11 países. La clozapina se asoció con el menor riesgo de mortalidad por suicidio, con un OR de 0,4. Esta reducción del riesgo converge con los ensayos clínicos de clozapina que muestran una reducción clínicamente significativa de los intentos de suicidio.
La risperidona y la olanzapina se asociaron ambas con una reducción significativa del riesgo en ambos desenlaces:
- Risperidona: OR de 0,61 para los intentos de suicidio y de 0,55 para la mortalidad por suicidio
- Olanzapina: OR de 0,76 para los intentos de suicidio y de 0,53 para la mortalidad por suicidio
Curiosamente, al combinarlos como clase, los antipsicóticos atípicos arrojaron un OR de 0,65, que no fue estadísticamente significativo, posiblemente debido a la inclusión de aripiprazol y quetiapina, con intervalos de confianza más amplios. En cambio, los antipsicóticos típicos elevaron el riesgo de mortalidad, con un OR significativo de 2,16. Podría argumentarse que la presencia de bloqueo de 5-HT2A en los antipsicóticos atípicos es el factor clave de su efecto positivo sobre el riesgo de suicidio, o bien que la diferencia se deba a un factor de confusión no controlado que lleva a los clínicos a prescribir antipsicóticos típicos a los pacientes con enfermedad más grave.
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El litio, protector en el trastorno bipolar
Diecisiete estudios incluyeron a sujetos con trastorno bipolar de nueve países distintos. El litio se asoció con una reducción significativa del riesgo de mortalidad por suicidio, con un OR de 0,38, y los estabilizadores del estado de ánimo no especificados también redujeron significativamente el riesgo, con un OR de 0,68.
En cuanto a los intentos de suicidio, los autores estratificaron los estudios en el trastorno bipolar según el diseño del estudio, ya fuera entre individuos o dentro del mismo individuo.
- Los diseños entre individuos comparan el riesgo en grupos que toman un medicamento con grupos que no lo toman.
- Los diseños dentro del mismo individuo comparan el riesgo cuando una persona estaba tomando un medicamento frente a cuando no lo tomaba, permitiendo que cada sujeto actúe como su propio control y anulando muchos factores de confusión.
Cabe destacar que el OR de los intentos de suicidio fue de 0,86 en los cinco estudios que utilizaron un diseño entre individuos, lo cual no fue significativo. Sin embargo, sí fue significativo, con un OR de 0,6, en los seis estudios que utilizaron un diseño dentro del mismo individuo, en los que los sujetos actuaron como sus propios controles. Estos hallazgos observacionales sobre el litio convergen con los ensayos clínicos que muestran un efecto protector del litio frente al suicidio.
Los ISRS protectores, los antipsicóticos aumentaron el riesgo en la depresión
Catorce estudios incluyeron a sujetos con depresión de seis países. Los ISRS se asociaron con un OR protector significativo de 0,61 para la mortalidad por suicidio, basado en dos estudios.
A diferencia de los antidepresivos en la depresión y los antipsicóticos en la esquizofrenia, la medicación antipsicótica en la depresión aumentó el riesgo de intentos de suicidio, con un OR significativo de 2,43 basado en tres estudios con diseño entre individuos. De nuevo, cabe preguntarse si este hallazgo se debe a un factor de confusión: ya sea una mayor gravedad de la depresión en los sujetos con síntomas psicóticos, o la necesidad de un antipsicótico como fármaco adyuvante.
Un estudio con diseño dentro del mismo individuo mostró un efecto beneficioso del litio en pacientes con depresión unipolar, otro hallazgo respaldado por ensayos aleatorizados.
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Las benzodiazepinas aumentaron la mortalidad por suicidio en todos los diagnósticos
Por último, cinco estudios incluyeron a sujetos con trastornos de la personalidad. El único hallazgo significativo fue que las benzodiazepinas aumentaron el riesgo de mortalidad por suicidio, basado en dos estudios, con un OR significativo de 4,29.
Este hallazgo no se limitó a los pacientes con trastornos de la personalidad. También se encontró un riesgo significativamente elevado de suicidio con el uso de benzodiazepinas en pacientes con trastorno bipolar y trastornos del espectro de la esquizofrenia. En los sujetos con depresión, el OR de mortalidad por suicidio con el uso de benzodiazepinas fue de 2 (IC=0,94 a 4,22), apenas fuera del rango de significación estadística.
Este hallazgo de riesgo elevado de conducta suicida con las benzodiazepinas también converge con los ensayos controlados aleatorizados.
Conclusión: la protección se extiende más allá de la clozapina y el litio
Las conclusiones más importantes de este artículo son que los efectos beneficiosos de la medicación sobre el riesgo de suicidio podrían no limitarse a solo un par de fármacos. Podrían extenderse a la mayoría de los antidepresivos en el trastorno depresivo mayor, a los estabilizadores del estado de ánimo en el trastorno bipolar, y a los antipsicóticos atípicos más prescritos en los trastornos del espectro de la esquizofrenia.
Aunque es casi imposible controlar todos los factores de confusión en un estudio observacional, muchos de sus hallazgos se vieron respaldados por resultados similares procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, lo que sirve como una especie de validación de su metodología. Por último, cabe señalar que la medicación es solo una parte de los esfuerzos para reducir el riesgo de suicidio, que también incluyen abordajes conductuales eficaces.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies
Stefaniya Kozhevnikova; Christina Emilian; Giulio Scola, et al
Background
Psychiatric disorders are associated with increased risk of suicide-related outcomes, and the impact of pharmacological treatments on these outcomes is uncertain. Although randomised controlled trials are the main approach to evaluate efficacy, they may not provide externally valid results for suicide prevention in psychiatric populations. Thus, we aimed to synthesise the evidence on the effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes from observational studies.
Methods
In this systematic review and meta-analysis, we systematically searched Ovid (MEDLINE, Embase, APA PsychArticles, AMED, BIOSIS, Global Health, PsycINFO), and Web of Science Core Collection from database inception to 8 December 2025 for pharmacoepidemiological and other observational studies on suicide-related outcomes in people treated with the main types of psychotropic medications: antidepressants, antipsychotics, mood stabilisers (including antiepileptics), and medications for anxiety (anxiolytics), attention deficit and hyperactivity disorder (ADHD), and substance use disorder (SUD). We included primary studies involving adults with common psychiatric diagnoses (schizophrenia spectrum disorders, bipolar disorder, depressive disorders, and personality disorders), who were prescribed medication and a comparison sample with the same diagnosis without prescribed medication (between-individual studies) or the same individuals during a non-prescription period (within-individual studies). We excluded studies that did not report psychiatric diagnoses and from selected samples. Outcomes were suicide attempts/self-harm and suicide mortality. We pooled effect sizes as odds ratios (OR), hazard ratios (HR) or risk ratios (RR) using random-effects models and assessed study quality using NOS and QUIPS tools. Study protocol was registered with PROSPERO, CRD42024515794.
Findings
Of 5653 records identified, 48 independent studies from 13 countries based on more than 6 million people (47% male) met inclusion criteria. Across the main diagnostic categories and 70 individual medications examined, associations with reducing risk of suicide mortality were found for second generation antipsychotics in schizophrenia spectrum disorders: clozapine (OR = 0.40; 0.36-0.60; I 2 = 60%, moderate certainty), olanzapine (OR = 0.53; 0.39-0.71; I 2 = 34%, high certainty), quetiapine (OR = 0.75; 0.58-0.96; I 2 = 0%, high certainty), and zuclopenthixol (OR = 0.44; 0.30-0.63; I 2 = 0%, high certainty). In schizophrenia, second generation antipsychotics were also associated with reduced risks of suicide attempts: olanzapine (OR = 0.76; 0.60-0.98; I 2 = 84%, moderate certainty) and risperidone (OR = 0.61; 0.52-0.72; I 2 = 57%, moderate certainty). In bipolar disorder, lithium (OR = 0.38; 0.28-0.50; I 2 = 67%, moderate certainty) and valproic acid (OR = 0.66; 0.59-0.75; I 2 = 0%, high certainty) were associated with lower suicide risks, and lithium was also associated with lower risks of suicide attempts (OR = 0.60; 0.44-0.82; I 2 = 92%, moderate certainty). In depression, associations with lower risk of suicide mortality for selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (OR = 0.61; 0.47-0.81; I 2 = 23%, high certainty) and tricyclic antidepressants (OR = 0.68; 0.59-0.78; I 2 = 0%, high certainty) were found. Benzodiazepines were associated with higher risk of suicide mortality in most diagnostic categories, except depression. There was some evidence for publication bias for lithium in bipolar disorder and clozapine in schizophrenia spectrum disorders, leading to more papers reporting lower risks of suicide-related outcomes. The risk of bias in included studies was
low in 47 studies, moderate in one study, and certainty of evidence was moderate.
Interpretation
There is evidence of varying effects of psychotropic medication on the risk of suicide-related outcomes across different psychiatric disorders. The appropriate use of prescribed medications in people with high risks of suicide-related outcomes is an important suicide prevention strategy. Findings are not causal, and limitations include the observational nature of included studies, risk of residual confounding, high heterogeneity for some outcomes, and moderate quality of the evidence.
Funding
University of Oxford (Hill Foundation), NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre, Wellcome Trust.
Referencia
Kozhevnikova, S.; Emilian, C.; Scola, G.; Chang, Z.; Yukhnenko, D. & Fazel, S. (2026). Effect of psychotropic medications on suicide-related outcomes: a systematic review and meta-analysis of observational studies. EClinicalMedicine; 93:103800.
