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Mecanismo de acción y uso clínico de KarXT
En esta entrega quiero compartir un Quick Take sobre una publicación reciente que sintetiza los datos de ensayos clínicos de KarXT mediante un único parámetro: el NNT, o número necesario a tratar.
KarXT es el antipsicótico de reciente aprobación que combina xanomeline con trospium. La FDA lo aprobó el pasado mes de septiembre. Lo que distingue a este fármaco es su mecanismo de acción: el agonismo colinérgico. El trospium, la «T» de KarXT, se incorpora exclusivamente para reducir los efectos adversos colinérgicos periféricos. La acción antipsicótica proviene del xanomeline, la «X». Y, en caso de que lo estén preguntando, «Kar» hace referencia a Karuna, la compañía que lo desarrolló.
Supongamos que un paciente conoce esta nueva medicación y desea probarla. Como clínicos, necesitamos conocer dos aspectos fundamentales: ¿es eficaz? ¿y es segura?
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El NNT como herramienta de traducción clínica
Podría recurrirse directamente a cada uno de los ensayos de registro del xanomeline para extraer la información relevante. O bien, y para eso estamos aquí, puede consultarse la publicación de Leslie Citrome, que sintetiza la información disponible de una manera práctica y útil tanto para el clínico como para sus pacientes, empleando el denominado NNT o número necesario a tratar.
Permítanme hacer una breve digresión sobre el significado del NNT. Si han encontrado este indicador en la literatura psiquiátrica, es probable que ya conozcan a Citrome, quien ha hecho de la traducción de los datos de ensayos clínicos para el médico práctico una verdadera misión, incluyendo el NNT y su contraparte, el NNH (número necesario para causar daño).
Ambos son, en esencia, atajos para hacer más concretos los beneficios y riesgos esperados de nuestros tratamientos farmacológicos. El NNT es simplemente una forma de expresar de manera intuitiva la eficacia de un medicamento, tal como se determina en el ensayo clínico. Proporciona una estimación posible del tamaño del efecto.
Se define como el número de pacientes que deben recibir tratamiento para obtener un resultado favorable adicional, generalmente en comparación con placebo. El NNT responde a la pregunta que cualquier clínico se formularía: ¿A cuántos pacientes de mi consulta tendría que tratar con este medicamento para que uno de ellos obtenga el resultado deseado?
Este indicador tiene en cuenta tanto la respuesta al placebo como el hecho de que ningún medicamento es eficaz al 100% en todos los pacientes. El resultado deseado también puede ser la prevención de un evento adverso, como la muerte o un accidente cerebrovascular. En otras palabras, el NNT es una forma más intuitiva y sencilla de estimar la probabilidad de que un tratamiento beneficie al paciente que tenemos frente a nosotros.
Cálculo del NNT
A continuación se describe el procedimiento de cálculo:
- Se obtiene la diferencia absoluta en las tasas de resultado (reducción absoluta del riesgo, RAR).
- Se calcula su recíproco.
- Se redondea al número entero superior, dado que no existen pacientes fraccionarios.
Interpretación del NNT:
- 1 = eficacia del 100% (todos los pacientes se benefician)
- 2 = uno de cada dos pacientes tratados se beneficia
- Valores más bajos = mayor eficacia En general, un NNT entre 1 y 5 se considera muy bueno. Un NNT de un solo dígito se considera clínicamente relevante.
El NNH sigue la misma estructura, pero se enfoca en los eventos adversos en lugar de los beneficios.
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El NNT requiere desenlaces categóricos
Cabe destacar que el NNT requiere un desenlace categórico o binario —sí o no—, como la muerte o un accidente cerebrovascular. Si la variable de resultado es continua, como una escala de valoración de la psicopatología, es necesario crear un desenlace categórico que distinga entre respuesta y no respuesta; por ejemplo, una reducción del 30% en la psicopatología podría definirse como respuesta.
Los ensayos clínicos habitualmente incluyen este tipo de medida, que es también la que utilizaremos para KarXT. Por lo tanto, en este contexto, la respuesta a KarXT se define como una reducción del 30% en la psicopatología, sin implicar necesariamente la ausencia de síntomas.
Datos de los ensayos de KarXT: EMERGENT 1-3
El NNT de KarXT se deriva de tres ensayos de registro: EMERGENT 1, 2 y 3. Cada uno consistió en un estudio de fase aguda de cinco semanas, controlado con placebo, con un diseño y medidas de resultado prácticamente idénticos.
¿Cuál es el resultado? El NNT agrupado de KarXT es 5. Es decir, sería necesario tratar a cinco pacientes para observar una respuesta adicional —definida como una reducción ≥30% en la psicopatología— tras cinco semanas de tratamiento.
¿Y en cuanto a la seguridad?
- El NNH fue generalmente >10, lo cual es favorable.
- Excepción: las náuseas y los vómitos presentaron un NNH más bajo.
- No obstante, la tasa de discontinuación por efectos adversos gastrointestinales fue de solo 49, lo que sugiere que estos síntomas fueron frecuentemente tolerados. El estudio también incluye el LHH (razón entre la probabilidad de beneficio y la probabilidad de daño), pero lo esencial a retener es que KarXT tiene un NNT de un solo dígito: 5.
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Implicaciones clínicas del NNT de KarXT
El NNT de un solo dígito de 5 para KarXT indica que se trata de un antipsicótico eficaz para el tratamiento de la fase aguda de la psicosis. Sin embargo, es importante tener en cuenta que no todos los pacientes responderán al tratamiento.
El lugar exacto de KarXT en el algoritmo terapéutico —cuándo utilizarlo y en qué pacientes— está aún por definirse. Solo el tiempo y una mayor experiencia clínica permitirán responder estas preguntas.
Recuerde que, si bien el NNT es un indicador de utilidad, no cuenta toda la historia. Es únicamente una herramienta más para fundamentar decisiones informadas sobre las opciones de tratamiento disponibles para sus pacientes.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed
Leslie Citrome, Nichole M Neugebauer, Alicia A Meli, Judith Kando
Purpose
Describe xanomeline and trospium chloride efficacy and safety/tolerability for the treatment of schizophrenia using number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and likelihood to be helped or harmed (LHH).
Methods
Categorical data were extracted from the three 5-week, randomized, double blind, placebo controlled EMERGENT-1, EMERGENT-2, and EMERGENT-3 clinical trials of xanomeline/trospium in adults with schizophrenia experiencing acute psychosis. Efficacy was assessed using the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and categorical response criteria. Safety and tolerability were assessed using rates of discontinuation and treatment-emergent adverse events (TEAEs). NNT, NNH, and LHH values were calculated for each individual study as well as pooled.
Results
In data from the acute EMERGENT trials, NNT estimates were significant for xanomeline/trospium vs placebo for the pre-specified treatment response threshold of ≥30% reduction from baseline in PANSS total score at Week 5 (NNT=5 [95% CI, 4-8]). NNT estimates for response thresholds of ≥20% and ≥40% reduction from baseline in PANSS total score and ≥1- and ≥2-point decrease from baseline in CGI-S score were <10, indicating a clinically relevant therapeutic benefit of xanomeline/trospium over placebo. Estimates of NNH vs placebo for the most common TEAEs were >10, with the exception of nausea and vomiting; however, rates of discontinuations due to TEAEs of nausea, dyspepsia, or vomiting were low (NNH=49 [95% CI, 28-182]). LHH indicated an overall benefit of xanomeline/trospium vs placebo for all assessed outcomes. In indirect comparisons based on published data from trials of available antipsychotics approved for schizophrenia, xanomeline/trospium exhibited comparable or more robust NNT estimates vs placebo and was the least likely agent to be associated with weight gain or somnolence/sedation.
Conclusion
In the 5-week EMERGENT clinical trials, NNT, NNH, and LHH assessments demonstrated a favorable benefit-risk profile for xanomeline/trospium.
Trial Registration
ClinicalTrials.gov identifiers: NCT03697252, NCT04659161, NCT04738123.
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Referencia
Citrome, L.; Neugebauer, N.; Meli, A. & Kando, J. (2025). Xanomeline and Trospium Chloride Versus Placebo for the Treatment of Schizophrenia: A Post Hoc Analysis of Number Needed to Treat, Number Needed to Harm, and Likelihood to Be Helped or Harmed. Neuropsychiatr Dis Treat.; Volume 21:761-773.
