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Torsades de Pointes: una arritmia infrecuente pero letal
En ocasiones anteriores hemos abordado los medicamentos psiquiátricos y su riesgo de prolongación del intervalo QT o de torsades de pointes. Las torsades constituyen una arritmia ventricular polimórfica letal asociada con muerte cardíaca súbita. Algunos pacientes no experimentan síntomas de advertencia —ni palpitaciones ni mareos— y fallecen de forma repentina.
Las torsades presentan una elevada tasa de recurrencia, incluso a corto plazo. Pueden resolverse espontáneamente o responder al magnesio, aunque con frecuencia recurren en minutos u horas, a veces de manera reiterada. Lamentablemente, no existe un método fiable para predecir qué pacientes desarrollarán torsades.
Actualmente, la prolongación del intervalo QT se considera la mejor aproximación al riesgo de torsades, aunque la relación no es exacta. Algunos medicamentos, como la amiodarona, producen una prolongación significativa del QT pero rara vez se asocian con torsades.
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Medicamentos psiquiátricos y prolongación del intervalo QT
Numerosos medicamentos psiquiátricos se han vinculado tanto con la prolongación del QT como con el riesgo de torsades. Resulta llamativo que el riesgo de prolongación del QT sea, según se reporta, el motivo más frecuente de rechazo de nuevos medicamentos por parte de la FDA. Esto sorprende si se considera que las torsades son un evento infrecuente, con una ocurrencia de apenas 1 en 12.000 a 1 en 120.000 casos.
Antidepresivos, antipsicóticos y torsades
Un reciente estudio de casos y controles publicado en General Hospital Psychiatry examinó si los antidepresivos y los antipsicóticos incrementan el riesgo de torsades. Los autores analizaron 110 casos de torsades y los compararon en una proporción 3:1 con 330 controles. Los controles correspondían a los tres electrocardiogramas más recientes previos a los casos de torsades, sin criterios de emparejamiento específicos. A continuación, se evaluaron ocho variables para identificar asociaciones con torsades.
Los hallazgos principales fueron los siguientes:
- La monoterapia con antidepresivos o antipsicóticos no se asoció con torsades
- La edad, la insuficiencia hepática y la insuficiencia renal no se asociaron con un mayor riesgo
- El uso de dos o más antidepresivos se asoció con torsades
- Otros factores de riesgo identificados incluyeron: De todos ellos, el uso de dos antidepresivos presentó el riesgo relativo más bajo, aunque aun así fue estadísticamente significativo. También se observó una tendencia no significativa hacia torsades con el uso de dos o más antipsicóticos. Los medicamentos fueron incluidos si habían sido administrados en los cinco días previos al evento de torsades.
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Análisis de los resultados del estudio
La ausencia de asociación entre la monoterapia con antidepresivos o antipsicóticos y las torsades es coherente con la literatura existente. Incluso los medicamentos con mayor potencial de prolongación del QT (p. ej., citalopram, ziprasidona, iloperidona, tioridazina) no se vinculan habitualmente con torsades ni con muerte cardíaca súbita. Esto se debe en parte a la rareza de las torsades y a la prolongación relativamente modesta del QT (10-20 ms) producida por estos fármacos.
No obstante, el estudio encontró que el uso de dos o más antidepresivos constituyó un factor de riesgo significativo para torsades, mientras que el uso de dos o más antipsicóticos se aproximó a la significación estadística. Este riesgo asociado a la polifarmacia ha sido sugerido previamente, en particular para los antipsicóticos, donde se consideraba que era la dosis acumulada —más que la combinación de múltiples fármacos— la que incrementaba el riesgo. Sin embargo, para los antidepresivos, esta hipótesis es más reciente. Los autores especulan que la necesidad de dos antidepresivos podría indicar una enfermedad más grave, la cual, en sí misma, podría asociarse con peores desenlaces cardíacos.
Potenciación antidepresiva y torsades
Llama la atención que los antidepresivos comúnmente utilizados en esquemas de potenciación (bupropión, mirtazapina, trazodona) fueran los más frecuentemente prescritos en los casos de torsades. Si bien el estudio no especula sobre esta asociación, plantea interrogantes acerca del posible papel de estos medicamentos en el riesgo de torsades.
- Bupropión: En general se ha descartado su asociación con prolongación del QT. Cuando aparece alguna señal, parece ser un artefacto, probablemente relacionado con taquicardia y la corrección de Bazett.
- Mirtazapina: La evidencia es contradictoria; un estudio la vinculó con mayor riesgo de muerte cardíaca súbita, aunque no se estableció causalidad. Algunos cardiólogos incluso consideran que es más segura que los SSRI, pero no existen datos sólidos que lo respalden.
- Trazodona: No es ampliamente reconocida por sus efectos sobre el QT, pero un estudio de 2020 demostró que prolongaba el QT más que la ziprasidona en algunos casos.
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Limitaciones del estudio y perspectivas futuras
El tamaño muestral reducido de este estudio limita su capacidad para detectar señales en agentes individuales. Los hallazgos relativos a los denominados «otros antidepresivos» podrían ser aleatorios o deberse a la ausencia de corrección para comparaciones múltiples. No obstante, estos resultados son sugestivos y justifican investigación adicional.
El estudio encontró una correlación entre el intervalo QT y las torsades (501 ms en los casos frente a 448 ms en los controles). Sin embargo, es importante evitar la asignación de umbrales arbitrarios del QT para estratificar el riesgo, ya que las torsades pueden presentarse con valores de QT más bajos, y muchos pacientes con QTc >500 ms nunca las experimentan.
El estudio no analizó la bradicardia, lo cual es una limitación relevante. Muchos especialistas la consideran el factor de riesgo más importante para las torsades. Esto podría tener implicaciones en este contexto, dado que numerosos fármacos psiquiátricos elevan ligeramente la frecuencia cardíaca.
De manera tranquilizadora, solo 2 de los 110 pacientes con torsades fallecieron, lo que representa una tasa de mortalidad baja, probablemente atribuible al seguimiento en un entorno monitorizado. Aun así, el grupo con torsades presentó una mortalidad global tres veces superior a la de los controles.
Protección de los pacientes de alto riesgo
Se necesitan más estudios sobre la polifarmacia con antidepresivos y antipsicóticos y su relación con las torsades. No obstante, este estudio plantea preguntas relevantes.
Para los pacientes con múltiples factores de riesgo de torsades que requieren medicación psiquiátrica, un desarrollo interesante proveniente de la investigación con psicodélicos podría ofrecer una solución. La ibogaína, un psicodélico utilizado en el tratamiento de las adicciones, presenta propiedades significativas de prolongación del QT y se ha asociado históricamente con muertes súbitas.
Más recientemente, se ha desarrollado un protocolo para la administración de ibogaína que incluye la administración de dosis elevadas de magnesio previas al tratamiento. Esto parece reducir el riesgo de torsades de forma significativa. Se requieren más estudios, pero los resultados preliminares son prometedores.
En el futuro, un enfoque similar podría aplicarse potencialmente a pacientes de alto riesgo que requieran medicación antipsicótica, como complemento a una evaluación exhaustiva del riesgo y a una monitorización cardíaca estrecha.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study
Samuel Cyr, Lydia Abdelaziz, Anthony Minichiello, Maxime Bouvier, Oriel Djona, Céline Fiset, Rafik Tadros, Sylvie Levesque, Charline Daval, Viviane Lavigne, Paul Khairy, Stanley Nattel, Judith Brouillette
Objectives and Methods
Psychotropic drugs may prolong the corrected QT interval (QTc), which has been associated with torsades de pointes (TdP). Our aim is to measure the relative impact of psychotropic drug use on TdP. A case-control study was conducted on 110 cases of confirmed TdP, and 330 matched controls. Hierarchical regression was performed by first including pre-identified risk factors (including demographic, medical conditions, and drugs such as antiarrhythmics) and then psychotropic drugs (antidepressants and antipsychotics). Population attributable risks (PAR) were calculated.
Results
At the time of admission, TdP was the primary, secondary, or complication diagnosis in 32.7 %, 30.9 %, and 36.4 % of cases, respectively. There were more patients with TdP who died during hospitalization compared to controls (7.3 % vs. 2.7 %, p < 0.05), but TdP was the cause of death in only two (1.8 %) of them. In our final regression model, age, hepatic and/or renal failure and antidepressant/antipsychotic drug monotherapy were not associated with TdP. On the other hand, the use of other QTc-prolonging drugs, female sex, left ventricular dysfunction, acute myocardial infarction, hypokalemia, and use of ≥ 2 antidepressants were all significantly associated with TdP, with PAR of 55.3 %, 41.8 %, 26.2 %, 13.0 %, 11.7 %, and 6.3 % respectively.
Conclusions
In analyses adjusting for concomitant conditions/drugs, antidepressant or antipsychotic monotherapy was not associated with TdP while the use of ≥ 2 antidepressants was. However in terms of PAR, the use of other QTc-prolonging drug, including antiarrhythmics, sex, and left ventricular dysfunction carried a higher burden than the use of ≥2 antidepressants. These findings may inform and assist in balancing the risks and benefits of psychotropic drugs.
Referencia
Cyr, S.; Abdelaziz, L.; Minichiello, A.; Bouvier, M.; Djona, O.; Fiset, C. et al. (2025). Impact of antidepressant and antipsychotic use in the occurence of torsades de pointes arrhythmia: a case-control study. General Hospital Psychiatry; 94:16-23.
