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¿Cuál es el mejor antipsicótico adyuvante para la depresión?
Es posible que haya visto reseñas de este nuevo metaanálisis en red, que ha recibido considerable atención en la literatura. Por ello, ofrezco aquí una perspectiva más amplia. La pregunta de investigación fue la siguiente: de los cinco antipsicóticos atípicos actualmente aprobados por la FDA como tratamiento adyuvante del trastorno depresivo mayor, ¿cuál es el más eficaz?
Evidentemente, un estudio de comparación directa sería lo ideal; pero dado que estos son extraordinariamente escasos —y más aún una comparación simultánea de cinco fármacos—, un metaanálisis en red nos ofrece una aproximación al beneficio y al riesgo relativos.
CANMAT recomienda aripiprazol y brexpiprazol
Contextualicemos este metaanálisis. En primer lugar, ¿qué tratamientos, de cualquier tipo, recomiendan las guías internacionales para un paciente con respuesta parcial a un antidepresivo? Con esa base, podemos precisar qué antipsicóticos están recomendados y comparar dichas recomendaciones con los nuevos resultados del metaanálisis en red.
Las guías de la Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), publicadas en 2023, abordaron el manejo de la depresión que no responde a un antidepresivo. Su algoritmo comienza sugiriendo la incorporación de tratamientos psicológicos «cuanto antes». En primera línea se sitúan la terapia cognitivo-conductual, la terapia interpersonal y la activación conductual.
A continuación, se plantea cambiar de antidepresivo, especialmente cuando hay efectos adversos además de respuesta insuficiente, o considerar la potenciación, en particular cuando existe una respuesta parcial clara. Para la potenciación, el aripiprazol y el brexpiprazol son opciones de primera línea.
Ambos volverán a aparecer en este nuevo metaanálisis en red.
NICE propone cuatro opciones equiparables
En las guías del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de Inglaterra, se llega a la potenciación farmacológica tras considerar los factores personales y sociales, la adherencia terapéutica, el diagnóstico y las psicoterapias, incluido el ejercicio físico. Cuatro opciones reciben igual ponderación:
- Aripiprazol
- Olanzapina
- Quetiapina
- Litio
De estas, solo el aripiprazol está incluido en el nuevo metaanálisis en red. El litio fue excluido por no ser un antipsicótico —aunque cabe señalar que varios metaanálisis lo han encontrado superior al placebo como adyuvante de un antidepresivo, con un tamaño del efecto menor que la potenciación con antipsicóticos—. El posible efecto antisuicida del litio también merece consideración clínica.
Exclusión de olanzapina y quetiapina IR
La olanzapina tampoco fue incluida en el nuevo metaanálisis, pese a haber demostrado eficacia en combinación con fluoxetina. La quetiapina de liberación inmediata (IR) también quedó excluida —a pesar de varios ensayos aleatorizados que evidencian un efecto antidepresivo en monoterapia en la depresión unipolar— debido a que carece de indicación aprobada por la FDA. Solo la formulación de liberación prolongada (XR) cuenta con dicha indicación, por lo que fue esta la incluida en el análisis.
Sesgo hacia fármacos de mayor costo
Al restringirse a los medicamentos aprobados por la FDA, este nuevo metaanálisis en red presenta un sesgo hacia fármacos más recientes y costosos, con menor experiencia clínica a largo plazo.
Por ello, es importante no interpretar este nuevo estudio como una guía sobre la mejor estrategia ante una respuesta parcial a un antidepresivo.
La lumateperona lideró en tasas de respuesta
Dicho esto, revisemos los resultados: imagínelo como una carrera entre cinco caballos. Al aproximarse a la meta a las 6 semanas, buscamos el antipsicótico adyuvante con las mejores tasas de respuesta. En el cruce de la línea de llegada, la ganadora es la lumateperona, seguida de cerca por el aripiprazol.
El aripiprazol se impuso en tasas de abandono
Sin embargo, existe una segunda línea de llegada paralela: las tasas de abandono reflejan la carga de efectos adversos durante esas primeras 6 semanas. Por este criterio, la lumateperona quedó en último lugar y el aripiprazol en primero.
Podría parecer que el aripiprazol emerge como el mejor antipsicótico adyuvante, pero la realidad es más compleja. Por ejemplo, los estudios con lumateperona emplearon una dosis fija de 42 mg, mientras que los múltiples estudios con aripiprazol utilizaron dosis variables y tituladas. Es posible, por tanto, que la menor tolerabilidad de la lumateperona se explique simplemente por esa posología fija. Además, la lumateperona fue el único de los cinco fármacos —siendo los demás aripiprazol, quetiapina, brexpiprazol y cariprazina— que no se asoció con un aumento de peso clínicamente preocupante.
Las diferencias de costo son notables
Los resultados de la comparación no son, pues, sencillos de interpretar. Sin embargo, hay un aspecto que sí lo es. Según los datos del sitio web GoodRx, que refleja precios en Estados Unidos:
- Aripiprazol genérico: 16 USD al mes
- Quetiapina de liberación inmediata: 9 USD al mes
- Brexpiprazol: aproximadamente 1.500 USD al mes
- Lumateperona: 1.800 USD al mes
Para justificar esta diferencia de costo, cabría esperar diferencias sustanciales en eficacia, efectos adversos y perfil de riesgo. Y tales diferencias no se observaron en este metaanálisis en red.
Conclusión para el clínico
En resumen: ¿qué hacer ante un paciente con respuesta parcial a un antidepresivo? Existen múltiples opciones, incluidas las psicoterapias. Sin embargo, una conclusión de este nuevo análisis parece clara.
Los fármacos más recientes y de mayor costo no han demostrado superioridad clara frente al aripiprazol genérico ni frente a los demás medicamentos que no fueron incluidos en el análisis.
Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder A Systematic Review and Network Meta-Analysis
Roger S. McIntyre, MD; Stephen M. Stahl, MD, PhD; Sung Ryul Shim, MPH, PhD; Maurizio Pompili, MD, PhD; Joseph F. Goldberg, MD; Christoph U. Correll, MD; Angela T. H. Kwan, MSc; Christine E. Dri, HBSc; Heidi Xu; Maj Vinberg, MD, PhD, DmSc & Taeho Greg Rhee, PhD
Importance
Most adults living with major depressive disorder (MDD) fail to achieve remission with conventional antidepressants. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved 5 atypical antipsychotics in MDD on the basis of their substantial evidence of efficacy and safety.
Objective
To compare the efficacy and acceptability of FDA-approved atypical antipsychotics for the adjunctive treatment of MDD in order to provide decision support to practitioners and persons with lived experience.
Data Sources
A systematic search was conducted using PubMed/MEDLINE, PsycINFO, the Cochrane Library, and Embase from database inception through July 15, 2025.
Study Selection
Six independent raters screened publications for eligibility. Inclusion criteria were atypical antipsychotics that are FDA approved in the adjunctive treatment of MDD.
Data Extraction and Synthesis
Two independent raters obtained data and examined risk of bias in accordance with the Cochrane criteria. Effect sizes were synthesized using random-effects models. Data were analyzed from August to September 2025.
Main Outcomes and Measures
The primary outcomes were efficacy (ie, ≥50% reduction from baseline in the total Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale [MADRS] score) and acceptability (ie, all-cause discontinuation).
Results
A total of 22 short-term studies comprising 10 962 participants (aripiprazole: n = 1297; brexpiprazole: n = 1973; cariprazine: n = 1894; lumateperone: n = 483; quetiapine extended release [XR]: n = 719; and placebo: n = 4596) were included for analysis. Lumateperone had the highest effect size for efficacy (risk ratio [RR], 1.72; 95% credible interval [CrI], 1.40-2.15), followed by aripiprazole (RR, 1.53; 95% CrI, 1.32-1.77), brexpiprazole (RR, 1.38; 95% CrI, 1.18-1.65), cariprazine (RR, 1.20; 95% CrI, 1.07-1.36), and quetiapine XR (RR, 1.15; 95% CrI, 0.96-1.35). A hierarchy of acceptability was observed, with aripiprazole exhibiting the highest acceptability (RR, 1.16; 95% CrI, 0.89-1.50), followed by cariprazine (RR, 1.44; 95% CrI, 1.15-1.82), brexpiprazole (RR, 1.47; 95% CrI, 1.18-1.85), quetiapine XR (RR, 1.56; 95% CrI, 1.14-2.12), and lumateperone (RR, 2.30; 95% CrI, 1.45-3.84). Secondary outcomes (eg, symptomatic remission) and exploratory outcomes (eg, clinically significant weight gain) accorded with the coprimary outcomes.
Conclusions and Relevance
This systematic review and meta-analysis indicates that differences exist between adjunctive atypical antipsychotics in the treatment of MDD with respect to overall efficacy and acceptability, which should be simultaneously considered. The absence of adequate and well-controlled studies documenting maintenance efficacy of adjunctive atypical antipsychotics in MDD remains a knowledge gap.
Referencia
McIntyre, R.; Stahl, S.; Shim, S.; Pompili, M.; Goldberg, J.; Correll, C. et al. (2026). Adjunctive Antipsychotics in Major Depressive Disorder. JAMA Psychiatry; 83(7):741.
