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Nuevo metaanálisis en red de antipsicóticos: ¿útil para los clínicos?
En este Quick Take analizamos conjuntamente un metaanálisis en red de ensayos clínicos aleatorizados sobre antipsicóticos para la esquizofrenia aguda, publicado en The Lancet con Johannes Schneider-Thoma y Yikang Zhu como primeros autores. Uno de los autores principales es Stefan Leucht, reconocido como uno de los principales expertos en metaanálisis en red aplicados a la literatura psiquiátrica.
Este metaanálisis constituye esencialmente una versión actualizada y ampliada del importante resumen de la literatura realizado por Leucht en 2019. La ampliación incorpora estudios procedentes de China, además de los estudios internacionales habituales, lo que ha dado lugar a un conjunto de datos de gran tamaño: 388 ensayos clínicos aleatorizados con casi 80 000 sujetos.
La duración habitual de los estudios fue de seis semanas y la mediana de edad de los pacientes fue de 37 años, siendo aproximadamente dos tercios de sexo masculino. El desenlace principal fue la sintomatología de la esquizofrenia evaluada mediante escalas de valoración.
Primero resumiré brevemente los resultados del estudio para, a continuación, cuestionar su utilidad real para los clínicos en la práctica asistencial. Dada la reconocida pericia de los autores, asumiremos como válidos tanto la selección de estudios como los métodos estadísticos empleados, y nos centraremos en algunos hallazgos clave.
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Los antipsicóticos difieren en eficacia y tolerabilidad
Ninguno de los hallazgos debería sorprender. El mensaje principal es que los antipsicóticos son más eficaces que el placebo y que existen diferencias entre ellos tanto en eficacia como en perfil de efectos secundarios.
Los autores señalan acertadamente que las diferencias de eficacia entre antipsicóticos, aunque de magnitud pequeña a moderada, son clínicamente relevantes y no deberían ignorarse en las guías clínicas.
El grupo de antipsicóticos con mayor eficacia global incluye la clozapina junto con el amisulprida, la olanzapina y la risperidona.
La xanomелина/trospium se sitúa en el tercio superior
El nuevo antipsicótico no dopaminérgico xanomелина/trospium obtuvo resultados favorables, situándose en el tercio superior en cuanto a eficacia, aunque con una tasa elevada de discontinuación.
Es importante señalar que la posición de la xanomелина/trospium en esta clasificación se basa exclusivamente en métodos estadísticos y no en comparaciones directas frente a frente en ensayos clínicos.
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Los perfiles de efectos adversos confirman patrones ya conocidos
Los efectos adversos de los antipsicóticos disponibles actualmente están bien caracterizados, y la publicación no aportó ningún dato que resultara inesperado.
Así, por ejemplo, la clozapina y la olanzapina, junto con el sertindol y la zotepina, se asociaron con el mayor incremento ponderal. El haloperidol produjo síntomas extrapiramidales significativos. En contraste, la lumateperona presentó pocos efectos secundarios en comparación con otros antipsicóticos, aunque ocupó el último lugar en eficacia.
El único antipsicótico sobre el que considero que se necesita mayor experiencia clínica en cuanto a efectos adversos es la xanomелина/trospium, dado que su perfil difiere notablemente del de los antipsicóticos bloqueantes dopaminérgicos, combinando efectos adversos colinérgicos y anticolinérgicos.
Valor para el desarrollo de guías clínicas
Antes de formular críticas sobre los metaanálisis en red, quiero reconocer el enorme trabajo que supone una publicación de esta envergadura. También cabe destacar que una revisión actualizada de este tipo puede resultar útil en los debates con los responsables de la elaboración de guías clínicas, un punto que los propios autores subrayan.
Sin embargo, es posible que este punto esté algo sobredimensionado. Las guías más recientes son, de hecho, ya bastante matizadas y reconocen las diferencias existentes entre los antipsicóticos.
Las guías internacionales INTEGRATE para la esquizofrenia, por ejemplo, proponen el aripiprazol como una buena primera opción. Si bien no es necesariamente el más eficaz según algunos rankings de eficacia, incluido el de este metaanálisis, el aripiprazol presenta una carga de efectos adversos generalmente baja.
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La personalización supera a la generalización en la toma de decisiones clínicas
Aún más importante, sin embargo, es que esta revisión no resulta de gran ayuda a la hora de seleccionar un antipsicótico junto con el paciente con esquizofrenia, donde lo que se necesita es personalización y no generalización. Permítanme repetirlo: personalización y no generalización. Una consideración que también recogen los colegas Barbui y Ostuzzi en un editorial que acompaña a la publicación.
Dicho de otro modo, el problema fundamental radica en que los datos de eficacia y tolerabilidad derivados de estudios poblacionales tienen escasa relevancia para el paciente individual que tenemos ante nosotros.
Y lo que es más problemático: los pacientes no consideran la eficacia y la tolerabilidad como dos variables independientes, premisa que sí es necesaria para un metaanálisis. En la práctica, los pacientes integran eficacia y tolerabilidad en una única variable, que podría denominarse experiencia subjetiva con el medicamento.
El mejor antipsicótico es el que el paciente aceptará
En ausencia de biomarcadores que orienten la selección del tratamiento, seguimos dependiendo de ensayos secuenciales para identificar el mejor antipsicótico para cada paciente.
El mejor antipsicótico para su paciente no es el que usted elegiría a partir de un ranking o en función de su propio criterio sobre qué efectos adversos son aceptables y cuáles no. El mejor antipsicótico es aquel que el paciente aceptará, y habitualmente será el resultado de una valoración subjetiva del propio paciente, quien sopesa la eficacia y los efectos adversos tal y como los experimenta y valora personalmente.
La dosis óptima es otro aspecto fundamental en la búsqueda de un antipsicótico aceptable. En mi experiencia, la elección del antipsicótico también responde a consideraciones muy distintas según el estadio de la enfermedad y el grado de resistencia al tratamiento, ámbitos en los que tampoco disponemos de biomarcadores.
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Los pacientes con primer episodio requieren consideraciones diferentes
Tomemos como ejemplo a un paciente joven con un primer episodio psicótico. En estos casos, se puede esperar una buena respuesta a casi cualquier antipsicótico, excepto en aquellos pacientes con primer episodio que ya presentan resistencia al tratamiento desde el inicio, los cuales constituyen un grupo biológicamente diferenciado.
Por tanto, las diferencias relativas de eficacia entre antipsicóticos pueden carecer de relevancia clínica para el subgrupo habitual de pacientes con primer episodio. Sin embargo, los efectos adversos adquieren una importancia crucial en este contexto, incluidos, por ejemplo, los efectos sobre la función sexual, que no se recogen adecuadamente en los ensayos clínicos y que, en consecuencia, tampoco se abordan de manera suficiente en este análisis.
Este metaanálisis se basa en una muestra muy heterogénea, lo que limita su aplicabilidad a subgrupos específicos de pacientes, como los que acaban de describirse: los pacientes con primer episodio.
Conclusión: no existe un enfoque único válido para todos
En resumen, considero que es positivo disponer de un metaanálisis en red actualizado, ya que pone de manifiesto que la mayoría de los antipsicóticos son en cierta medida únicos, con diferencias clínicamente significativas entre ellos tanto en eficacia como en tolerabilidad.
Este es un mensaje que puede resultar útil transmitir a los pacientes, especialmente si se enmarca en la idea de que no existe un tratamiento igual de válido para todos y de que puede ser necesario probar más de un antipsicótico.
En definitiva, los metaanálisis en red tan exhaustivos como el presente no pueden sustituir a la toma de decisiones compartida centrada en el paciente ni al proceso, a menudo laborioso, de ensayos antipsicóticos secuenciales llevado a cabo con cada paciente.
Me veo en la necesidad de afirmarlo con toda claridad: este metaanálisis no sustituye al trabajo clínico que debe realizarse para encontrar el mejor antipsicótico y la dosis óptima para cada paciente, ya que solo el propio paciente puede valorar la eficacia y la tolerabilidad de forma integrada, como si fueran una única variable, algo que ningún método estadístico puede hacer por usted.
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Abstract
Resumen del artículo original, reproducido en inglés.
Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases
Johannes Schneider-Thoma, MD; Yikang Zhu, MD; Mengchang Qin; Yu Dong; Shiwei Guan; Jiaxi Wang; Jing Tian; Xiao Lin; Alessandro Rodolico, PhD; Spyridon Siafis, MD; Irene Bighelli, PhD; Melanie Wehner; Christina Veith; Felix Krayer, MSc; Elfriede Scheuring, M. Ed.; Prof John M Davis, MD; Prof Josef Priller, MD; Adriani Nikolakopoulou, PhD; Georgia Salanti, PhD; Prof Chunbo Li, MD & Stefan Leucht, MD
Background
Antipsychotic drugs are the established treatment for acute schizophrenia but differ in receptor-binding profiles. In 2024, a new-in-class muscarinic receptor agonist (xanomeline-trospium) was licenced, acting upstream of antidopaminergic agents, and providing hope to decrease the adverse effects burden of antipsychotics. We aimed to compare the efficacy and tolerability of antipsychotics by performing network meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs).
Methods
This systematic review (PROSPERO, CRD42022380708) included blinded and open RCTs investigating antipsychotic drugs in participants of any age with acute psychotic symptoms of schizophrenia over 3 weeks to 3 months. Included antipsychotics comprised 23 primarily dopamine-receptor blocking medications and the muscarinic receptor agonist xanomeline-trospium in different applications. We searched Cochrane Schizophrenia group’s register, previous reviews, and five Chinese databases for trials published from database inception until July 26, 2024 and contacted authors to assess trials’ methodological quality; only trials with appropriate randomisation indicated were included. The primary outcome was rating scale-measured overall symptoms of schizophrenia (efficacy) analysed with random-effects frequentist network meta-analysis. Secondary outcomes comprised 32 further efficacy and tolerability outcomes. The confidence in the estimates was assessed using the Confidence in Network Meta-Analysis approach.
Findings
After screening 18 859 references and contacting authors of 5428 trials, we included 438 RCTs. Of those, 388 RCTs with 78 193 participants (28 448 women and 49 745 men) provided usable data for at least one outcome. 5117 Chinese trials were identified but most were excluded because authors did not reply or reported serious methodological concerns. 256 double-blind studies with 58 948 participants provided usable data for the primary outcome. All antipsychotics reduced symptoms more than placebo with standardised mean differences ranging from -0·90 (95% CI -1·03 to -0·77) to -0·23 (-0·39 to -0·06). Particularly clozapine, as well as amisulpride, olanzapine, and risperidone were more efficacious than at least three other antipsychotics (confidence in estimates were low-to-moderate). Adverse effects varied across medications.
Interpretation
This network meta-analysis provides evidence for small-to-medium clinically relevant differences between antipsychotics in efficacy; this finding warrants stronger and more specific emphasis in clinical guidelines. Nonetheless, important differences in tolerability need to be considered for individualised drug choice, with partial dopamine agonists having overall better tolerability and xanomeline-trospium lacking adverse effects of dopamine-blocking agents but resulting in cholinergic and anticholinergic adverse events. Future research should directly compare xanomeline-trospium with other antipsychotics to confirm its efficacy; modern trials using clozapine early in schizophrenia are needed to establish whether it improves outcomes and prevents chronification.
Funding
German Research Foundation, German Ministry of Research, Technology and Space, and National Natural Science Foundation of China.
Referencia
Schneider-Thoma, J.; Zhu, Y.; Qin, M.; Dong, Y.; Guan, S.; Wang, J. et al. (2026). Comparative efficacy and tolerability of antidopaminergic and muscarinic antipsychotics for acute schizophrenia: a network meta-analysis of randomised controlled trials indexed in international English and Chinese databases. The Lancet; 407(10531):876-891.
